Studie av MT-8421 som monoterapi og i kombinasjon med nivolumab hos pasienter med utvalgte avanserte solide krefttyper

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet, ikke-opererbart, lokalt avansert eller metastatisk melanom, HCC, NSCLC, RCC, MSI-H/dMMR maligniteter, urotelialt karsinom, esophageal plateepitelkarsinom, mesotheliom, SCCHN eller livmorhalskarsinom er ikke standardbehandling eller standardbehandling. ikke tilgjengelig, eller etter etterforskerens mening vil standardbehandlingen ikke være til pasientens beste.

Kun del A: Kun evaluerbar eller målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 Kun del B: Minst 1 målbar tumorlesjon i henhold til RECIST v1.1

• Tidligere behandling må inkludere en PD-1 eller programmert celledød - ligand 1 (PD-L1) hemmer. Forhåndsbehandling med en CTLA-4-hemmer er ikke nødvendig.
• Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) resultatpoeng på 0 eller 1

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon, bestemt av:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/μL (skal ikke ha mottatt vekstfaktorer innen 2 uker før screening)
  • Blodplateantall ≥ 75 000/ μL
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (ingen transfusjon av røde blodlegemer innen 2 uker etter start av studiebehandlingen er tillatt)
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, basert på estimert kreatininclearance (eCrCl) ≥ 50 ml/min, beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen.

• Tilstrekkelig leverfunksjon, bestemt av:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 2x ULN direkte bilirubin for pasienter med Gilberts syndrom
  • Aspartattransaminase (AST) ≤ 3x ULN (eller ≤ 5x ULN hvis levermetastaser eller HCC).
  • Alanintransaminase (ALT) ≤ 3x ULN (eller ≤ 5x ULN hvis levermetastaser eller HCC).
  • Tilstrekkelig serumalbumin (albumin ≥ 2,5 g/dL)
• Tilgjengelighet av en lesjon som kan biopsieres med akseptabel risiko.
• Pasienter som er i stand til å føde barn, må ha en negativ høysensitiv graviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart. Pasienter som er postmenopausale (> 1 år siden siste menstruasjonssyklus) eller permanent steriliserte (f.eks. bilateral tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi) kan betraktes som ikke med reproduksjonspotensial.
• Pasienter med reproduksjonspotensial må gå med på enten å avstå kontinuerlig fra heteroseksuelt samleie eller å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra signering av informert samtykkeskjema (ICF) til 30 dager etter siste dose av MT-8421 og/eller 5 måneder etter siste dose. dose nivolumab for pasienter som er i stand til å føde barn og inntil 90 dager etter siste dose av MT-8421 for pasienter som kan bli far til barn. Pasienter må ikke donere sæd under studien og i 90 dager etter siste dose nivolumab eller MT-8421.

Ekskluderingskriterier:

• Uvillig eller ute av stand til å gjennomgå 2 sett med 3 til 6 kjernetumorbiopsier: ett sett ved studiens baseline (før første dose av studiemedikamentet) og ett sett mellom uke 6 til 8. Et siste valgfritt sett vil bli innsamlet tidspunkt for sykdomsprogresjon.
• Fikk godkjent eller undersøkelsesbehandling for sykdommen som studeres (unntatt ipilimumab) der eksklusjonskriterium 4 gjelder, som krever en utvasking som vil være avhengig av tidligere ipilimumab-dose og planlagt MT-8421-dose) innen 4 uker før behandlingsstart. For små molekyler [Molekylvekt (MW) < 0,9 kDa], er utvaskingen 5 halveringstider, men minst 2 uker.
• Fikk tremelimumab innen 30 dager eller ipilimumab 3 mg/kg innen 60 dager eller ipilimumab 1 mg/kg innen 30 dager før behandlingsstart. Når dosekohorten på 32 µg/kg MT-8421 er fullført i doseøkning, er en 30-dagers utvasking av ipilimumab akseptabel uavhengig av tidligere dose.
• Enhver samtidig kreftbehandling, bortsett fra lokal behandling av ikke-mållesjoner for palliativ hensikt (f.eks. lokal kirurgi eller strålebehandling). Pasienten må ha kommet seg etter effekten av den lokale behandlingen og diskuteres med den medisinske monitoren.
• Anamnese eller nåværende bevis på en annen neoplastisk sykdom, unntatt cervical carcinoma in situ; overfladiske ikke-invasive blæresvulster, kurativt behandlet; Stadium I til II ikke-melanom hudkreft; prostatakreft administrert av aktiv overvåking; eller tidligere kreft behandlet kurativt < 2 år før behandlingsstart.
• Aktiv autoimmun sykdom som tidligere krevde systemisk behandling. Pasienter som ikke har krevd systemisk behandling på minst 2 år kan bli registrert hvis tillatelse er gitt etter diskusjon med Medical Monitor (erstatningsterapi, f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt er tillatt)
• Bevis for aktiv, ikke-infeksiøs ≥ grad 2 pneumonitt eller nåværende bevis på ≥ grad 3 annen underliggende lungesykdom.
• Pågående > Grad 1 immunrelatert toksisitet forårsaket av tidligere CPI-behandling (dvs. PD-1-hemmere, PDL1-hemmere eller CTLA-4-hemmere). Pasienter med stabile endokrinologiske bivirkninger (f.eks. hypotyreose, binyrebarksvikt, hypopituitarisme eller diabetes mellitus) må ha vært på en stabil dose tilleggsbehandling i minst 2 uker før screening for å være kvalifisert for denne studien. Anamnese med gjentatt grad 2 pneumonitt eller myokarditt ved tidligere CPI og/eller grad 3 irAE ved tidligere CPI-behandling.

• Nåværende bevis på nye eller voksende metastaser i sentralnervesystemet (CNS) under screening. Pasienter med kjente CNS-metastaser vil være kvalifisert hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

  • Fikk strålebehandling eller annen passende behandling for CNS-metastaser, hvis det er klinisk indisert
  • Ha stabil CNS-sykdom på computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) skanning innen 4 uker før signering av ICF sammenlignet med tidligere nevroavbildning.
• Anamnese eller nåværende bevis på betydelig kardiovaskulær sykdom før behandlingsstart.

• Aktuelle bevis på aktivt, ukontrollert hepatitt B-virus, hepatitt C-virus, humant immunsviktvirus (HIV) (vist ved påvisbar viral belastning ved polymerasekjedereaksjon) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom.

  • Serologiske og virologiske målinger er ikke påkrevd ved screening, men alle tidligere rapporterte resultater bør brukes for kvalifiseringsformål. Etterforskerne vil teste etter eget skjønn
  • Pasienter med en historie med behandlet hepatitt C og ikke-kvantifiserbar hepatitt C-virus-ribonukleinsyre (RNA) kan inkluderes.
  • Pasienter på behandling for hepatitt B, hepatitt C og/eller HIV vil være kvalifisert hvis de har uoppdagbar virusmengde (pasienter med HIV med CD4+ T-celle [CD4+]-tall ≥ 350 celler/µL kan bli registrert).
• Pasienter med utilsiktet vekttap på mer enn 10 % av kroppsvekten i løpet av de foregående 2 månedene eller mindre før første dose i første syklus.