Studie MT-8421 jako monoterapie a v kombinaci s nivolumabem u pacientů s vybranými pokročilými typy solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený, neresekabilní, lokálně pokročilý nebo metastazující melanom, HCC, NSCLC, RCC, MSI-H/dMMR malignity, uroteliální karcinom, spinocelulární karcinom jícnu, mezoteliom, SCCHN nebo karcinom děložního čípku, standardní léčba není vhodná není k dispozici nebo podle názoru zkoušejícího by standardní léčba nebyla v nejlepším zájmu pacienta.

Pouze část A: Pouze hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 Pouze část B: Alespoň 1 měřitelná nádorová léze podle RECIST v1.1

• Předchozí léčba musí zahrnovat inhibitor PD-1 nebo programované buněčné smrti - ligand 1 (PD-L1). Předchozí léčba inhibitorem CTLA-4 není nutná.
• Skóre výkonnosti Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jak je určena:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μl (neměl by dostávat růstové faktory během 2 týdnů před screeningem)
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/ μL
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (není povolena žádná transfuze červených krvinek do 2 týdnů od zahájení studijní léčby)
• Adekvátní renální funkce, založená na odhadované clearance kreatininu (eCrCl) ≥ 50 ml/min, vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí.

• Přiměřená funkce jater, jak je stanoveno:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 2x ULN přímý bilirubin u pacientů s Gilbertovým syndromem
  • Aspartáttransamináza (AST) ≤ 3x ULN (nebo ≤ 5x ULN v případě jaterních metastáz nebo HCC).
  • Alanin transamináza (ALT) ≤ 3x ULN (nebo ≤ 5x ULN v případě jaterních metastáz nebo HCC).
  • Adekvátní sérový albumin (albumin ≥ 2,5 g/dl)
• Dostupnost léze, kterou lze s přijatelným rizikem provést biopsii.
• Pacientky schopné porodit děti musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test do 72 hodin před zahájením léčby. Pacientky, které jsou postmenopauzální (> 1 rok od posledního menstruačního cyklu) nebo trvale sterilizované (např. bilaterální tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie), mohou být považovány za pacienty bez reprodukčního potenciálu.
• Pacienti s reprodukčním potenciálem musí souhlasit buď s tím, že se budou trvale zdržovat heterosexuálního styku, nebo budou používat vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti od podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) do 30 dnů po poslední dávce MT-8421 a/nebo 5 měsíců po poslední dávce. dávka nivolumabu u pacientů schopných mít děti a do 90 dnů po poslední dávce MT-8421 u pacientů schopných zplodit dítě. Pacienti nesmí darovat sperma během studie a 90 dnů po poslední dávce nivolumabu nebo MT-8421.

Kritéria vyloučení:

• Neochota nebo neschopnost podstoupit 2 sady 3 až 6 biopsií jádrového nádoru: jedna sada na začátku studie (před první dávkou studovaného léku) a jedna sada mezi 6. až 8. týdnem. Poslední volitelná sada bude shromážděna v době progrese onemocnění.
• Obdrželi schválenou nebo zkoušenou léčbu pro studované onemocnění (kromě ipilimumabu), kde platí kritérium vyloučení 4, vyžadující vymývání, které bude záviset na předchozí dávce ipilimumabu a plánované dávce MT-8421) během 4 týdnů před zahájením léčby. Pro malé molekuly [Molekulární hmotnost (MW) < 0,9 kDa] je vymývání 5 poločasů, nejméně však 2 týdny.
• Dostali tremelimumab během 30 dnů nebo ipilimumab 3 mg/kg během 60 dnů nebo ipilimumab 1 mg/kg během 30 dnů před zahájením léčby. Jakmile byla dávková kohorta 32 µg/kg MT-8421 dokončena při eskalaci dávky, je přijatelné 30denní vymývání ipilimumabu bez ohledu na předchozí dávku.
• Jakákoli souběžná léčba rakoviny, kromě lokální léčby necílových lézí pro paliativní záměr (např. lokální chirurgický zákrok nebo radioterapie). Pacient se musí zotavit z účinků místní léčby a musí být prodiskutován s lékařem.
• Anamnéza nebo současný důkaz jiného neoplastického onemocnění, kromě karcinomu děložního hrdla in situ; povrchové neinvazivní nádory močového měchýře, kurativně léčené; nemelanomová rakovina kůže stadia I až II; rakovina prostaty řízená aktivním dohledem; nebo jakýkoli předchozí kurativní karcinom léčený < 2 roky před zahájením léčby.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v minulosti vyžadovalo systémovou léčbu. Pacienti, kteří nevyžadují systémovou léčbu po dobu alespoň 2 let, mohou být zařazeni, pokud je po projednání s lékařským monitorem poskytnuto povolení (substituční terapie, např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy je povolena).
• Důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy ≥ 2. stupně nebo současný důkaz jiného základního plicního onemocnění ≥ 3. stupně.
• Probíhající > Stupeň 1 imunitně podmíněné toxicity způsobené předchozí terapií CPI (tj. inhibitory PD-1, inhibitory PDL1 nebo inhibitory CTLA-4). Pacienti se stabilními endokrinologickými nežádoucími účinky (např. hypotyreóza, adrenální insuficience, hypopituitarismus nebo diabetes mellitus) musí být na stabilní dávce doplňkové terapie po dobu alespoň 2 týdnů před screeningem, aby byli způsobilí pro tuto studii. Anamnéza opakování pneumonitidy 2. stupně nebo myokarditidy při předchozí léčbě CPI a/nebo irAE 3. stupně při předchozí léčbě CPI.

• Aktuální důkaz nových nebo rostoucích metastáz centrálního nervového systému (CNS) během screeningu. Pacienti se známými metastázami do CNS budou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

  • Přijatá radioterapie nebo jiná vhodná léčba metastáz do CNS, pokud je to klinicky indikováno
  • Mít stabilní onemocnění CNS na skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) během 4 týdnů před podepsáním ICF ve srovnání s předchozím neurozobrazením.
• Anamnéza nebo současný důkaz významného kardiovaskulárního onemocnění před zahájením léčby.

• Současné důkazy aktivního, nekontrolovaného viru hepatitidy B, viru hepatitidy C, viru lidské imunodeficience (HIV) (prokázané detekovatelné virové nálože polymerázovou řetězovou reakcí) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS).

  • Při screeningu se nevyžaduje provádění sérologických a virologických měření, ale pro účely způsobilosti by měly být použity jakékoli dříve hlášené výsledky. Vyšetřovatelé budou testovat podle svého uvážení
  • Mohou být zařazeni pacienti s anamnézou léčené hepatitidy C a nekvantifikovatelného viru hepatitidy C – ribonukleové kyseliny (RNA).
  • Pacienti léčení hepatitidou B, hepatitidou C a/nebo HIV budou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž (mohou být zařazeni pacienti s HIV s počtem CD4+ T-buněk [CD4+] ≥ 350 buněk/µl).
• Pacienti s neúmyslným úbytkem hmotnosti větším než 10 % jejich tělesné hmotnosti za předchozí 2 měsíce nebo méně před první dávkou v prvním cyklu.