Estudio de MT-8421 como monoterapia y en combinación con nivolumab en pacientes con tipos seleccionados de cáncer sólido avanzado

Criterios de inclusión:

• Melanoma, CHC, NSCLC, RCC, neoplasias malignas MSI-H/dMMR, carcinoma urotelial, carcinoma de células escamosas de esófago, mesotelioma, SCCHN o carcinoma cervical no susceptibles de tratamiento estándar, o el tratamiento estándar es irresecable, localmente avanzado o metastásico, confirmado histológicamente. no está disponible o, en opinión del investigador, el tratamiento estándar no sería lo mejor para el paciente.

Solo parte A: solo enfermedad evaluable o medible según RECIST v1.1 Solo parte B: al menos 1 lesión tumoral medible según RECIST v1.1

• El tratamiento previo debe incluir un inhibidor de PD-1 o de muerte celular programada: ligando 1 (PD-L1). No se requiere tratamiento previo con un inhibidor de CTLA-4.
• Puntuación de rendimiento del Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

• Función adecuada de la médula ósea, determinada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL (no debería haber recibido factores de crecimiento en las 2 semanas previas a la selección)
  • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/μL
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (no se permite transfusión de glóbulos rojos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Función renal adecuada, basada en un aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl) ≥ 50 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

• Función hepática adecuada, determinada por:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o ≤ 2x LSN bilirrubina directa para pacientes con síndrome de Gilbert
  • Aspartato transaminasa (AST) ≤ 3x LSN (o ≤ 5x LSN si hay metástasis hepática o CHC).
  • Alanina transaminasa (ALT) ≤ 3x LSN (o ≤ 5x LSN si hay metástasis hepática o CHC).
  • Albúmina sérica adecuada (albúmina ≥ 2,5 g/dL)
• Disponibilidad de una lesión que pueda ser biopsiada con riesgo aceptable.
• Las pacientes capaces de tener hijos deben tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Las pacientes posmenopáusicas (> 1 año desde el último ciclo menstrual) o esterilizadas permanentemente (p. ej., oclusión tubárica bilateral, histerectomía, salpingectomía bilateral) pueden considerarse sin potencial reproductivo.
• Los pacientes en edad reproductiva deben aceptar abstenerse continuamente de relaciones heterosexuales o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta 30 días después de la última dosis de MT-8421 y/o 5 meses después de la última. dosis de nivolumab para pacientes capaces de tener hijos y hasta 90 días después de la última dosis de MT-8421 para pacientes capaces de engendrar un hijo. Los pacientes no deben donar esperma durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis de nivolumab o MT-8421.

Criterio de exclusión:

• No desea o no puede someterse a 2 series de 3 a 6 biopsias de tumores centrales: una serie al inicio del estudio (antes de la primera dosis del fármaco del estudio) y una serie entre las semanas 6 a 8. Se recogerá un conjunto opcional final en el momento de la progresión de la enfermedad.
• Recibió tratamiento aprobado o en investigación para la enfermedad en estudio (excepto ipilimumab) donde se aplica el Criterio de exclusión 4, que requiere un lavado que dependerá de la dosis previa de ipilimumab y la dosis planificada de MT-8421) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento. Para moléculas pequeñas [Peso molecular (PM) < 0,9 kDa], el período de lavado es de 5 vidas medias, pero al menos de 2 semanas.
• Recibió tremelimumab dentro de los 30 días o ipilimumab 3 mg/kg dentro de los 60 días o ipilimumab 1 mg/kg dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento. Una vez que se ha completado la cohorte de dosis de 32 µg/kg de MT-8421 en el aumento de dosis, es aceptable un período de lavado de ipilimumab de 30 días independientemente de la dosis anterior.
• Cualquier tratamiento concurrente contra el cáncer, aparte del tratamiento local de lesiones no objetivo con fines paliativos (p. ej., cirugía local o radioterapia). El paciente debe haberse recuperado de los efectos del tratamiento local y ser comentado con el monitor médico.
• Historia o evidencia actual de otra enfermedad neoplásica, excepto carcinoma cervical in situ; tumores de vejiga superficiales no invasivos, tratados curativamente; Cáncer de piel no melanoma en estadio I a II; cáncer de próstata gestionado mediante vigilancia activa; o cualquier cáncer previo tratado curativamente <2 años antes del inicio del tratamiento.
• Enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en el pasado. Los pacientes que no hayan requerido tratamiento sistémico durante al menos 2 años pueden inscribirse si se les otorga el permiso después de hablar con el monitor médico (se permite la terapia de reemplazo, por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
• Evidencia de neumonitis activa, no infecciosa ≥ Grado 2 o evidencia actual de ≥ Grado 3 otra enfermedad pulmonar subyacente.
• Toxicidad en curso > Grado 1 relacionada con el sistema inmunitario causada por un tratamiento previo con CPI (es decir, inhibidores de PD-1, inhibidores de PDL1 o inhibidores de CTLA-4). Los pacientes con EA endocrinológicos estables (p. ej., hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo o diabetes mellitus) deben haber recibido una dosis estable de terapia suplementaria durante al menos 2 semanas antes de la evaluación para ser elegibles para este estudio. Historial de neumonitis o miocarditis repetida de Grado 2 en CPI anterior y/o irAE de Grado 3 en tratamiento previo con CPI.

• Evidencia actual de metástasis nuevas o en crecimiento en el sistema nervioso central (SNC) durante la detección. Los pacientes con metástasis conocidas en el SNC serán elegibles si cumplen con todos los criterios siguientes:

  • Recibió radioterapia u otra terapia adecuada para las metástasis del SNC, si está clínicamente indicado.
  • Tener una enfermedad del SNC estable en la tomografía computarizada (CT) o la resonancia magnética (MRI) dentro de las 4 semanas anteriores a firmar el ICF en comparación con las neuroimagen previas.
• Historia o evidencia actual de enfermedad cardiovascular significativa antes del inicio del tratamiento.

• Evidencia actual de virus de la hepatitis B activo y no controlado, virus de la hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (evidenciado por una carga viral detectable mediante reacción en cadena de la polimerasa) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

  • No es necesario realizar mediciones de serología y virología en el momento de la selección, pero cualquier resultado informado previamente debe usarse para fines de elegibilidad. Los investigadores realizarán pruebas según su discreción.
  • Se pueden inscribir pacientes con antecedentes de hepatitis C tratada y virus de la hepatitis C no cuantificable: ácido ribonucleico (ARN).
  • Los pacientes en tratamiento para la hepatitis B, la hepatitis C y/o el VIH serán elegibles si tienen una carga viral indetectable (se pueden inscribir pacientes con VIH con recuentos de células T CD4+ [CD4+] ≥ 350 células/μL).
• Pacientes con pérdida de peso involuntaria superior al 10% de su peso corporal durante los 2 meses anteriores o menos antes de la primera dosis del primer ciclo.