Estudo de MT-8421 como monoterapia e em combinação com nivolumabe em pacientes com tipos selecionados de câncer sólido avançado

Critério de inclusão:

• Melanoma histologicamente confirmado, irressecável, localmente avançado ou metastático, CHC, NSCLC, RCC, malignidades MSI-H/dMMR, carcinoma urotelial, carcinoma espinocelular de esôfago, mesotelioma, SCCHN ou carcinoma cervical não passível de tratamento padrão, ou o tratamento padrão é não disponível, ou na opinião do investigador, o tratamento padrão não seria do melhor interesse do paciente.

Apenas Parte A: Apenas doença avaliável ou mensurável de acordo com RECIST v1.1 Apenas Parte B: Pelo menos 1 lesão tumoral mensurável de acordo com RECIST v1.1

• O tratamento prévio deve incluir um inibidor de PD-1 ou morte celular programada - ligante 1 (PD-L1). Não é necessário tratamento prévio com inibidor de CTLA-4.
• Pontuação de desempenho do Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Função adequada da medula óssea, conforme determinado por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/ μL (não deveria ter recebido fatores de crescimento nas 2 semanas anteriores à triagem)
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/ μL
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (não é permitida transfusão de glóbulos vermelhos dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo)
• Função renal adequada, com base na depuração estimada de creatinina (CleCr) ≥ 50 mL/min, calculada pela equação de Cockcroft-Gault.

• Função hepática adequada, conforme determinado por:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 2x LSN bilirrubina direta para pacientes com Síndrome de Gilbert
  • Aspartato transaminase (AST) ≤ 3x LSN (ou ≤ 5x LSN se metástase hepática ou CHC).
  • Alanina transaminase (ALT) ≤ 3x LSN (ou ≤ 5x LSN se metástase hepática ou CHC).
  • Albumina sérica adequada (albumina ≥ 2,5 g/dL)
• Disponibilidade de lesão que pode ser biopsiada com risco aceitável.
• Pacientes capazes de gerar filhos devem apresentar um teste de gravidez altamente sensível negativo nas 72 horas anteriores ao início do tratamento. Pacientes na pós-menopausa (> 1 ano desde o último ciclo menstrual) ou permanentemente esterilizadas (por exemplo,. oclusão tubária bilateral, histerectomia, salpingectomia bilateral) podem ser consideradas como sem potencial reprodutivo.
• Pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em se abster continuamente de relações heterossexuais ou em usar um método anticoncepcional altamente eficaz desde a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) até 30 dias após a última dose de MT-8421 e/ou 5 meses após a última dose de nivolumabe para pacientes capazes de gerar filhos e até 90 dias após a última dose de MT-8421 para pacientes capazes de gerar filhos. Os pacientes não devem doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a última dose de nivolumabe ou MT-8421.

Critério de exclusão:

• Relutante ou incapaz de se submeter a 2 conjuntos de 3 a 6 biópsias de tumor central: um conjunto na linha de base do estudo (antes da primeira dose do medicamento do estudo) e um conjunto entre as semanas 6 a 8. Um conjunto opcional final será coletado no momento da progressão da doença.
• Recebeu tratamento aprovado ou experimental para a doença em estudo (exceto ipilimumabe) onde o Critério de Exclusão 4 se aplica, exigindo uma eliminação que dependerá da dose anterior de ipilimumabe e da dose planejada de MT-8421) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento. Para moléculas pequenas [Peso molecular (PM) < 0,9 kDa], a eliminação é de 5 meias-vidas, mas pelo menos 2 semanas.
• Recebeu tremelimumabe em 30 dias ou ipilimumabe 3 mg/kg em 60 dias ou ipilimumabe 1 mg/kg em 30 dias antes do início do tratamento. Uma vez concluída a coorte de dose de 32 µg/kg de MT-8421 no escalonamento da dose, uma suspensão de 30 dias de ipilimumabe é aceitável, independentemente da dose anterior.
• Qualquer tratamento concomitante de câncer, exceto o tratamento local de lesões não-alvo com intenção paliativa (por exemplo, cirurgia local ou radioterapia). O paciente deve ter se recuperado dos efeitos do tratamento local e ser discutido com o monitor médico.
• História ou evidência atual de outra doença neoplásica, exceto carcinoma cervical in situ; tumores superficiais de bexiga não invasivos, tratados curativamente; Câncer de pele não melanoma em estágio I a II; câncer de próstata controlado por vigilância ativa; ou qualquer câncer anterior tratado curativamente <2 anos antes do início do tratamento.
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico no passado. Pacientes que não necessitaram de tratamento sistêmico por pelo menos 2 anos podem ser inscritos se a permissão for fornecida após discussão com o Monitor Médico (é permitida terapia de reposição, por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária)
• Evidência de pneumonite ativa e não infecciosa ≥ Grau 2 ou evidência atual de outra doença pulmonar subjacente ≥ Grau 3.
• Em curso > Toxicidade imunomediada de grau 1 causada por terapia anterior com IPC (ou seja, inibidores de PD-1, inibidores de PDL1 ou inibidores de CTLA-4). Pacientes com EAs endocrinológicos estáveis ​​(por exemplo, hipotireoidismo, insuficiência adrenal, hipopituitarismo ou diabetes mellitus) devem ter recebido uma dose estável de terapia suplementar por pelo menos 2 semanas antes da triagem para serem elegíveis para este estudo. História de pneumonite ou miocardite repetida de Grau 2 em IPC anterior e/ou irAE de Grau 3 em tratamento anterior de IPC.

• Evidência atual de metástases novas ou crescentes no sistema nervoso central (SNC) durante a triagem. Pacientes com metástases conhecidas no SNC serão elegíveis se atenderem a todos os seguintes critérios:

  • Recebeu radioterapia ou outra terapia apropriada para metástases no SNC, se clinicamente indicado
  • Ter doença do SNC estável na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) dentro de 4 semanas antes de assinar o TCLE em comparação com neuroimagem anterior.
• História ou evidência atual de doença cardiovascular significativa antes do início do tratamento.

• Evidência atual de vírus ativo e não controlado da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) (evidenciado pela carga viral detectável por reação em cadeia da polimerase) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

  • As medições de sorologia e virologia não são obrigatórias na triagem, mas quaisquer resultados relatados anteriormente devem ser usados ​​para fins de elegibilidade. Os investigadores testarão a seu critério
  • Pacientes com histórico de hepatite C tratada e ácido ribonucleico (RNA) do vírus da hepatite C não quantificável podem ser inscritos.
  • Pacientes em tratamento para hepatite B, hepatite C e/ou HIV serão elegíveis se tiverem carga viral indetectável (pacientes com HIV com contagem de células T CD4+ [CD4+] ≥ 350 células/µL podem ser inscritos).
• Pacientes com perda de peso não intencional superior a 10% do peso corporal nos 2 meses anteriores ou menos antes da primeira dose do primeiro ciclo.