Studie zu MT-8421 als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Krebsarten

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes, inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Melanom, HCC, NSCLC, RCC, MSI-H/dMMR-Malignome, Urothelkarzinom, Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, Mesotheliom, SCCHN oder Zervixkarzinom, das einer Standardbehandlung nicht zugänglich ist oder dies der Fall ist nicht verfügbar, oder nach Ansicht des Prüfarztes wäre die Standardbehandlung nicht im besten Interesse des Patienten.

Nur Teil A: Nur auswertbare oder messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1. Nur Teil B: Mindestens 1 messbare Tumorläsion gemäß RECIST v1.1

• Die vorherige Behandlung muss einen PD-1- oder programmierten Zelltod-Ligand-1-Hemmer (PD-L1) umfassen. Eine vorherige Behandlung mit einem CTLA-4-Inhibitor ist nicht erforderlich.
• Leistungsbewertung der Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

• Ausreichende Knochenmarksfunktion, bestimmt durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μL (sollte innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening keine Wachstumsfaktoren erhalten haben)
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μL
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (keine Transfusion roter Blutkörperchen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung ist zulässig)
• Angemessene Nierenfunktion, basierend auf der geschätzten Kreatinin-Clearance (eCrCl) ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.

• Angemessene Leberfunktion, bestimmt durch:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 2x ULN direktes Bilirubin für Patienten mit Gilbert-Syndrom
  • Aspartattransaminase (AST) ≤ 3x ULN (oder ≤ 5x ULN bei Lebermetastasen oder HCC).
  • Alanintransaminase (ALT) ≤ 3x ULN (oder ≤ 5x ULN bei Lebermetastasen oder HCC).
  • Ausreichendes Serumalbumin (Albumin ≥ 2,5 g/dl)
• Verfügbarkeit einer Läsion, die mit akzeptablem Risiko biopsiert werden kann.
• Bei gebärfähigen Patientinnen muss innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn ein negativer hochempfindlicher Schwangerschaftstest vorliegen. Patienten, die postmenopausal (> 1 Jahr seit dem letzten Menstruationszyklus) oder dauerhaft sterilisiert sind (z. B. bilateraler Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie), können als nicht reproduktiv angesehen werden.
• Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter müssen ab der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) bis 30 Tage nach der letzten Dosis MT-8421 und/oder 5 Monate nach der letzten Dosis entweder dauerhaft auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden Dosis Nivolumab für Patienten, die gebärfähig sind, und bis 90 Tage nach der letzten Dosis von MT-8421 für Patienten, die gebärfähig sind. Patienten dürfen während der Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis Nivolumab oder MT-8421 kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

• Nicht bereit oder nicht in der Lage, sich zwei Sätzen von 3 bis 6 Kerntumorbiopsien zu unterziehen: einem Satz zu Studienbeginn (vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) und einem Satz zwischen Woche 6 und 8. Ein letzter optionaler Satz wird zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit gesammelt.
• Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung eine zugelassene oder in der Erprobung befindliche Behandlung für die untersuchte Krankheit erhalten (außer Ipilimumab), wenn Ausschlusskriterium 4 gilt und ein Auswaschen erforderlich ist, das von der vorherigen Ipilimumab-Dosis und der geplanten MT-8421-Dosis abhängt. Für kleine Moleküle [Molekulargewicht (MW) < 0,9 kDa] beträgt die Auswaschung 5 Halbwertszeiten, mindestens jedoch 2 Wochen.
• Sie haben Tremelimumab innerhalb von 30 Tagen oder Ipilimumab 3 mg/kg innerhalb von 60 Tagen oder Ipilimumab 1 mg/kg innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung erhalten. Sobald die Dosissteigerung der Dosiskohorte von 32 µg/kg MT-8421 abgeschlossen ist, ist ein 30-tägiges Auswaschen von Ipilimumab unabhängig von der vorherigen Dosis akzeptabel.
• Jede gleichzeitige Krebsbehandlung, mit Ausnahme der lokalen Behandlung von Nichtzielläsionen zu palliativen Zwecken (z. B. lokale Operation oder Strahlentherapie). Der Patient muss sich von den Auswirkungen der lokalen Behandlung erholt haben und mit dem medizinischen Betreuer besprochen werden.
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine andere neoplastische Erkrankung, außer Zervixkarzinom in situ; oberflächliche nicht-invasive Blasentumoren, kurativ behandelt; Nicht-melanozytärer Hautkrebs im Stadium I bis II; Prostatakrebs, der durch aktive Überwachung behandelt wird; oder jede frühere Krebserkrankung, die < 2 Jahre vor Beginn der Behandlung kurativ behandelt wurde.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in der Vergangenheit eine systemische Behandlung erforderte. Patienten, die seit mindestens 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigen, können aufgenommen werden, wenn nach Rücksprache mit dem Medical Monitor eine entsprechende Genehmigung erteilt wird (Ersatztherapie, z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz ist zulässig).
• Hinweise auf eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis ≥ Grad 2 oder aktuelle Hinweise auf eine andere zugrunde liegende Lungenerkrankung ≥ Grad 3.
• Andauernde immunvermittelte Toxizität > Grad 1, verursacht durch eine vorherige CPI-Therapie (d. h. PD-1-Inhibitoren, PDL1-Inhibitoren oder CTLA-4-Inhibitoren). Patienten mit stabilen endokrinologischen Nebenwirkungen (z. B. Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus oder Diabetes mellitus) müssen vor dem Screening mindestens zwei Wochen lang eine stabile Dosis einer Zusatztherapie erhalten haben, um für diese Studie in Frage zu kommen. Vorgeschichte einer wiederholten Pneumonitis oder Myokarditis Grad 2 bei vorheriger CPI und/oder irAE Grad 3 bei vorheriger CPI-Behandlung.

• Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) während des Screenings. Patienten mit bekannten ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Strahlentherapie oder eine andere geeignete Therapie für die ZNS-Metastasen erhalten, sofern klinisch indiziert
  • Bei der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung der ICF eine stabile ZNS-Erkrankung aufweisen, verglichen mit einer vorherigen Neurobildgebung.
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung vor Beginn der Behandlung.

• Aktuelle Hinweise auf ein aktives, unkontrolliertes Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, humanes Immundefizienzvirus (HIV) (nachgewiesen durch nachweisbare Viruslast durch Polymerasekettenreaktion) oder eine Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS).

  • Serologische und virologische Messungen müssen beim Screening nicht durchgeführt werden, alle zuvor gemeldeten Ergebnisse sollten jedoch für die Eignung herangezogen werden. Die Ermittler werden nach eigenem Ermessen testen
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter Hepatitis C und nicht quantifizierbarem Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) können aufgenommen werden.
  • Patienten, die wegen Hepatitis B, Hepatitis C und/oder HIV behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast haben (Patienten mit HIV mit CD4+-T-Zellzahlen [CD4+] ≥ 350 Zellen/µL können aufgenommen werden).
• Patienten mit unbeabsichtigtem Gewichtsverlust von mehr als 10 % ihres Körpergewichts in den letzten 2 Monaten oder weniger vor der ersten Dosis im ersten Zyklus.