抗CGRP mAbで治療された片頭痛患者における抗CGRP mAbによって引き起こされる潜在的な骨異化作用 - 前向きに収集された健康関連データを用いた観察パイロットプロジェクト

片頭痛は、吐き気、嘔吐、めまい、音や光に対する極度の過敏症などの 1 つ以上の生活に支障をきたす症状を伴う、4 時間以上続く原因不明の頭痛発作が繰り返される慢性疾患であり、多くの場合生涯にわたる疾患です。 世界中で 10 億人以上が直接罹患しており、1 年間の有病率は 15% と推定されている最も一般的な神経疾患です。 女性は男性に比べて約2倍高い[5]。 50 歳未満の人々において、片頭痛は世界中で障害を抱えながら何年も生きる主な原因となっており [6]、十分に認識されていないため、大きな公衆衛生上の懸念となっており、個人および社会に多大なコストをもたらしています [7]。 現在利用可能な片頭痛治療手段には、急性期薬および予防薬のほか、非薬理学的アプローチも含まれます。 最近まで使用されていた予防療法は、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル拮抗薬、抗うつ薬、抗てんかん薬などの非特異的薬剤にすぎず、不十分な有効性や関連する短期および長期の副作用によって制限されることがよくありました[8]。 より最近では、抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) モノクローナル抗体 (mAb) が片頭痛の薬理学的予防療法として承認され、現在この分野のゲームチェンジャーとなっています。 CGRP は、カルシトニン遺伝子の選択的スプライシングによって特定のニューロンで生成される 37 残基の神経ペプチドであり、強力な血管拡張剤および神経伝達物質として機能します [9]。 ヒトでは、CGRP は 2 つのアイソフォーム、α-CGRP と β-CGRP として存在します。 α-CGRP は、末梢および中枢の感覚神経系に局在する主要なアイソフォームであり [10]、前臨床およびヒトでのいくつかの証拠によって示されているように、片頭痛の根本的なメカニズムにおいて重要な役割を果たしています。 この神経ペプチドを静脈内注入すると、片頭痛と診断された被験者の血管拡張が誘発され、片頭痛発作が誘発されます [11、12]。 さらに、片頭痛発作時の頭蓋血管循環における血漿 CGRP 濃度の増加を測定できます [13]。 三叉神経頸複合体では、CGRP は片頭痛の発症における重要なステップである中枢性感作において重要な役割も果たしています [14]。 したがって、CGRPergic 伝達の遮断は、標的を絞った非常に効果的な片頭痛治療戦略の開発にとって魅力的となっています。 これらには、CGRP (ガルカネズマブ、フレマネズマブ、エプチネズマブ) またはその受容体 (CGRPR、エレヌマブ) に結合する mAb が含まれます。 これらの新しい抗片頭痛モノクローナル抗体 (抗 CGRP モノクローナル抗体) は、発作性または慢性片頭痛患者の予防療法として使用された場合、発作の頻度と強度、さらには片頭痛に関連する症状を軽減する効果を示しました。 抗 CGRP mAb は、極めて重要な試験 [15-24] および最大 5 年間のオープンラベル延長 [25] によれば、忍容性が高く安全でした。 これらの研究で報告された最も頻繁な有害事象は、鼻咽頭炎、上気道感染症、吐き気、関節痛、疲労、注射部位の痛みであったが、これらは一般にプラセボ治療群で観察された割合を超えることはなかった[26]。 ただし、登録臨床試験に含まれる患者は、臨床診療で治療される患者とは異なる場合があります。前者は通常、数が限られており、若く、合併症や併用薬の負担が低いためです。 したがって、特定の薬剤の有害事象プロファイルは、これら 2 つの状況において大きく異なる可能性があり、市販後調査と「現実世界」の観察研究の重要性が強調されています。 それによると、臨床試験では、抗CGRP mAbの投与は重大な心血管副作用を引き起こさなかったが、CGRPは人体に広く存在する強力な生理学的血管拡張薬であるため、これは懸念事項であった[15-24]。 その代わりに、ファーストインクラス mAb エレヌマブが動脈性高血圧症の新たな発症または悪化のリスク増加と関連していることが最近判明し [27] 、現在では FDA によってエレヌマブのラベルの警告に含まれている [28]。 CGRP とその受容体は体内に広く分布しているため、抗 CGRP mAb が臨床現場で広く使用されている場合には、さらなるオフターゲット効果も期待される可能性があります。 CGRP/CGRP 受容体システムは、心血管系以外にも、実際には中枢神経系および末梢神経系（特に、血液脳関門、下垂体前葉、松果体、後葉領域）、胃腸および前庭系、腎臓にも存在します。内分泌系と骨代謝において役割を果たします[29]。 この研究の目的は、6、12、および 24 か月にわたる抗 CGRP mAb による治療が、片頭痛患者の骨密度、構造、および/または代謝回転の変化と関連しているかどうかを調査することです。

我々は、抗CGRP mAbの継続使用が骨再吸収を引き起こし、その結果、骨異化バイオマーカーの増加、骨同化バイオマーカーの減少、そして最終的には骨密度（BMD）の減少と小柱構造（TMS）の変化を反映すると仮説を立てています。