Potenciální osteokatabolický účinek způsobený anti-CGRP mAb u pacientů s migrénou léčených anti-CGRP mAb – observační pilotní projekt s prospektivně shromážděnými údaji o zdraví

Migréna je chronické a často celoživotní onemocnění definované opakujícími se nevyprovokovanými epizodami bolesti hlavy trvajícími déle než čtyři hodiny s jedním nebo více invalidizujícími symptomy včetně nevolnosti, zvracení, závratí a extrémní citlivosti na zvuk a světlo. Přímo postihuje více než 1 miliardu lidí na celém světě, což představuje nejběžnější neurologické onemocnění s odhadovanou roční prevalencí 15 %. U žen je přibližně dvakrát vyšší než u mužů [5]. U jedinců mladších 50 let představuje migréna celosvětově hlavní příčinu let prožitých se zdravotním postižením [6] a představuje hlavní problém veřejného zdraví, protože není dostatečně uznávána, což vede ke značným individuálním a společenským nákladům [7]. Současné dostupné armamentárium pro léčbu migrény zahrnuje akutní a preventivní medikaci i nefarmakologické přístupy. Preventivní terapií používanou donedávna byly pouze nespecifické léky, jako jsou betablokátory, antagonisté kalciových kanálů, antidepresiva a antiepileptika, které jsou často limitovány nedostatečnou účinností a/nebo relevantními krátkodobými a dlouhodobými vedlejšími účinky [8]. V nedávné době byly jako farmakologické preventivní terapie migrény schváleny monoklonální protilátky (mAbs) anti-calcitonin gene related peptid (CGRP) a v současné době představují v této oblasti změnu hry. CGRP, neuropeptid s 37 zbytky produkovaný ve specifických neuronech alternativním sestřihem genu pro kalcitonin, působí jako silný vazodilatátor i jako neurotransmiter [9]. U lidí je CGRP přítomen ve dvou izoformách, α-CGRP a β-CGRP. α-CGRP je hlavní izoforma lokalizovaná v periferním a centrálním senzorickém nervovém systému [10] a hraje klíčovou roli v základním mechanismu migrény, jak ilustruje několik předklinických a lidských důkazů. Intravenózní infuze tohoto neuropeptidu vyvolává vazodilataci a urychluje záchvaty migrény u subjektů s diagnostikovanou migrénou [11, 12]. Kromě toho lze během záchvatů migrény měřit zvýšení plazmatických koncentrací CGRP v kraniovaskulárním oběhu [13]. V trigeminocervikálním komplexu hraje CGRP také klíčovou roli v centrální senzibilizaci, což je kritický krok ve vývoji migrenózní bolesti hlavy [14]. V souladu s tím se blokáda CGRPergního přenosu stala atraktivní pro vývoj cílených a vysoce účinných strategií léčby migrény. Patří mezi ně mAb vázající CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab) nebo jeho receptor (CGRPR; erenumab). Při použití jako preventivní terapie u pacientů s epizodickou nebo chronickou migrénou tyto nové antimigrenózní mAb (anti-CGRP mAb) prokázaly účinnost při snižování frekvence a intenzity záchvatů a také symptomů spojených s migrénou. Anti-CGRP mAb byly dobře snášeny a bezpečné podle pivotních studií [15–24] a jejich otevřených prodloužení až na 5 let [25]. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v těchto studiích byly nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, nauzea, artralgie, únava a bolest v místě vpichu, ty však obecně nepřesáhly četnost pozorovanou v ramenech s placebem [26]. Pacienti zařazení do registračních klinických studií se však mohou lišit od pacientů léčených v klinické praxi, protože ti první jsou obvykle omezeni počtem, jsou mladší a s nízkou zátěží komorbiditami a souběžnou medikací. V důsledku toho se profil nežádoucích účinků daného léku může v těchto dvou kontextech významně lišit, což podtrhuje důležitost postmarketingového sledování a pozorovacích studií v „reálném světě“. Podle toho v klinických studiích podávání anti-CGRP mAb nevyvolalo významné kardiovaskulární vedlejší účinky, což představovalo problém, protože CGRP je silný fyziologický vazodilatátor široce zastoupený v lidském těle [15–24]. Místo toho bylo nedávno zjištěno, že prvotřídní mAb erenumab je spojen se zvýšeným rizikem nového nástupu nebo zhoršení arteriální hypertenze[27], což bylo nyní zařazeno mezi varování v označení erenumab FDA [28]. Na základě široké distribuce CGRP a jeho receptoru v těle lze také očekávat další mimocílové účinky, pokud jsou anti-CGRP mAb široce používány v klinické praxi. Kromě kardiovaskulárního systému je CGRP/CGRP receptorový systém skutečně přítomen v centrálním a periferním nervovém systému (zejména hematoencefalická bariéra, přední hypofýza, epifýza a oblast postrema), gastrointestinální a vestibulární systém, ledviny a kůže a hraje roli v endokrinním systému a kostním metabolismu [29]. Cílem této studie je zjistit, zda léčba anti-CGRP mAb po dobu 6, 12 a 24 měsíců je spojena se změnami kostní denzity, struktury a/nebo metabolického obratu u pacientů s migrénou.

Předpokládáme, že kontinuální používání anti-CGRP mAb způsobuje kostní reabsorpci, která se následně odráží ve zvýšených kostních katabolických biomarkerech, snížených kostních anabolických biomarkerech a nakonec ve snížené kostní hustotě (BMD) a změněné trabekulární struktuře (TMS).