Potentieel osteokatabolisch effect veroorzaakt door anti-CGRP-mAbs bij migrainepatiënten behandeld met anti-CGRP-mAbs - een observationeel proefproject met toekomstig verzamelde gezondheidsgerelateerde gegevens

Migraine is een chronische en vaak levenslange ziekte die wordt gedefinieerd door terugkerende, niet-uitgelokte hoofdpijnaanvallen die langer dan vier uur duren, met een of meer invaliderende symptomen, waaronder misselijkheid, braken, duizeligheid en extreme gevoeligheid voor geluid en licht. Het treft rechtstreeks meer dan 1 miljard mensen wereldwijd, wat de meest voorkomende neurologische aandoening vertegenwoordigt met een geschatte éénjaarsprevalentie van 15%. Bij vrouwen is het ongeveer twee keer zo hoog als bij mannen [5]. Bij personen jonger dan 50 jaar is migraine wereldwijd de belangrijkste oorzaak van het jarenlang leven met een beperking [6], en een groot probleem voor de volksgezondheid, omdat onvoldoende wordt onderkend dat dit tot aanzienlijke individuele en maatschappelijke kosten leidt [7]. Het huidige beschikbare arsenaal voor de behandeling van migraine omvat acute en preventieve medicijnen, evenals niet-farmacologische benaderingen. Preventieve therapieën die tot voor kort werden gebruikt, waren slechts niet-specifieke medicijnen zoals bètablokkers, calciumkanaalantagonisten, antidepressiva en anti-epileptica, die vaak beperkt zijn door onvoldoende werkzaamheid en/of relevante bijwerkingen op de korte en lange termijn [8]. Meer recentelijk zijn anti-calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) monoklonale antilichamen (mAbs) goedgekeurd als farmacologische preventieve therapieën voor migraine en vertegenwoordigen momenteel een game changer in het veld. CGRP, een neuropeptide met 37 residuen dat in specifieke neuronen wordt geproduceerd door alternatieve splitsing van het calcitoninegen, werkt zowel als een krachtige vasodilatator als als een neurotransmitter [9]. Bij mensen is CGRP aanwezig in twee isovormen, α-CGRP en β-CGRP. α-CGRP is de belangrijkste isovorm die gelokaliseerd is in het perifere en centrale sensorische zenuwstelsel [10], en speelt een sleutelrol in het onderliggende mechanisme van migraine, zoals geïllustreerd door verschillende preklinische en menselijke bewijzen. Intraveneuze infusie van dit neuropeptide veroorzaakt vasodilatatie en veroorzaakt migraineaanvallen bij personen bij wie de diagnose migraine is gesteld [11, 12]. Bovendien kan tijdens migraineaanvallen een toename van de plasma-CGRP-concentraties in de craniovasculaire circulatie worden gemeten [13]. In het trigeminocervicale complex speelt CGRP ook een cruciale rol bij centrale sensitisatie, een cruciale stap in de ontwikkeling van migrainehoofdpijn [14]. Dienovereenkomstig is blokkade van de CGRPergische transmissie aantrekkelijk geworden voor de ontwikkeling van gerichte en zeer effectieve behandelingsstrategieën voor migraine. Deze omvatten mAbs die CGRP binden (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab) of de receptor ervan (CGRPR; erenumab). Wanneer deze nieuwe antimigraine-mAbs (anti-CGRP-mAbs) werden gebruikt als preventieve therapieën bij patiënten met episodische of chronische migraine, vertoonden ze effectiviteit bij het verminderen van de frequentie en intensiteit van aanvallen en ook van migraine-geassocieerde symptomen. Anti-CGRP-mAbs werden goed verdragen en veilig volgens cruciale onderzoeken [15-24] en hun open-label verlengingen tot 5 jaar [25]. De meest voorkomende bijwerkingen die in deze onderzoeken werden gemeld waren nasofaryngitis, infecties van de bovenste luchtwegen, misselijkheid, artralgie, vermoeidheid en pijn op de injectieplaats, maar deze overtroffen over het algemeen niet de aantallen die werden waargenomen in de placebobehandelingsarmen [26]. Patiënten die zijn opgenomen in geregistreerde klinische onderzoeken kunnen echter verschillen van degenen die in de klinische praktijk worden behandeld, aangezien eerstgenoemde doorgaans beperkt in aantal zijn, jonger zijn en een lage last van comorbiditeiten en gelijktijdige medicatie hebben. Bijgevolg kan het bijwerkingenprofiel van een bepaald medicijn in deze twee contexten aanzienlijk verschillen, wat het belang van post-marketing surveillance en observationele studies uit de 'echte wereld' onderstreept. Volgens dit onderzoek veroorzaakte de toediening van anti-CGRP-mAb's in klinische onderzoeken geen significante cardiovasculaire bijwerkingen, wat zorgwekkend was omdat CGRP een krachtige fysiologische vasodilatator is die ruimschoots aanwezig is in het menselijk lichaam [15-24]. In plaats daarvan werd onlangs gevonden dat het eersteklas mAb erenumab geassocieerd is met een verhoogd risico op het ontstaan ​​of verergeren van arteriële hypertensie[27], wat nu door de FDA is opgenomen in de waarschuwingen op het erenumab-label [28]. Gebaseerd op de brede verspreiding van CGRP en zijn receptor in het lichaam, kunnen ook extra off-target-effecten worden verwacht wanneer anti-CGRP-mAbs op grote schaal worden gebruikt in de klinische praktijk. Naast het cardiovasculaire systeem is het CGRP/CGRP-receptorsysteem feitelijk aanwezig in het centrale en perifere zenuwstelsel (met name de bloed-hersenbarrière, de hypofysevoorkwab, de pijnappelklier en het postremagebied), het maagdarm- en vestibulaire systeem, de nieren en de huid, en speelt een rol in het endocriene systeem en het botmetabolisme [29]. Het doel van deze studie is om te onderzoeken of behandeling met anti-CGRP mAbs gedurende 6, 12 en 24 maanden geassocieerd is met veranderingen in botdichtheid, structuur en/of metabolische omzet bij migrainepatiënten.

We veronderstellen dat het continue gebruik van anti-CGRP-mAbs botreabsorptie veroorzaakt, wat op zijn beurt weerspiegeld wordt in verhoogde botkatabole biomarkers, verlaagde botanabole biomarkers en uiteindelijk in verminderde botdichtheid (BMD) en veranderde trabeculaire structuur (TMS).