Potencial efeito osteocatabólico causado por mAbs anti-CGRP em pacientes com enxaqueca tratados com mAbs anti-CGRP - um projeto piloto observacional com dados relacionados à saúde coletados prospectivamente

A enxaqueca é uma doença crônica e muitas vezes vitalícia, definida por episódios recorrentes de dor de cabeça não provocada que duram mais de quatro horas, com um ou mais sintomas incapacitantes, incluindo náuseas, vômitos, tonturas e extrema sensibilidade ao som e à luz. Afeta diretamente mais de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo, representando a condição neurológica mais comum, com uma prevalência estimada em 1 ano de 15%. É aproximadamente duas vezes mais alto em mulheres em comparação com homens [5]. Em indivíduos com menos de 50 anos, a enxaqueca representa a principal causa de anos vividos com incapacidade em todo o mundo [6] e um grande problema de saúde pública, uma vez que é insuficientemente reconhecida, levando a custos individuais e sociais consideráveis ​​[7]. O atual arsenal de tratamento da enxaqueca disponível inclui medicamentos agudos e preventivos, bem como abordagens não farmacológicas. As terapias preventivas utilizadas até recentemente eram apenas medicamentos inespecíficos, como betabloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio, antidepressivos e medicamentos antiepilépticos, que muitas vezes são limitados pela eficácia insuficiente e/ou efeitos colaterais relevantes a curto e longo prazo [8]. Mais recentemente, anticorpos monoclonais (mAbs) do peptídeo relacionado ao gene anti-calcitonina (CGRP) foram aprovados como terapias preventivas farmacológicas para enxaqueca e atualmente representam uma virada de jogo no campo. O CGRP, um neuropeptídeo de 37 resíduos produzido em neurônios específicos por splicing alternativo do gene da calcitonina, atua como um potente vasodilatador e também como um neurotransmissor [9]. Em humanos, o CGRP está presente em duas isoformas, α-CGRP e β-CGRP. O α-CGRP é a principal isoforma localizada no sistema nervoso sensorial periférico e central [10] e desempenha um papel fundamental no mecanismo subjacente da enxaqueca, conforme ilustrado por várias linhas de evidências pré-clínicas e humanas. A infusão intravenosa deste neuropeptídeo provoca vasodilatação e precipita ataques de enxaqueca em indivíduos com diagnóstico de enxaqueca [11, 12]. Além disso, um aumento nas concentrações plasmáticas de CGRP pode ser medido na circulação craniovascular durante ataques de enxaqueca [13]. No complexo trigeminocervical, o CGRP também desempenha um papel crucial na sensibilização central, um passo crítico no desenvolvimento da enxaqueca [14]. Consequentemente, o bloqueio da transmissão CGRPergic tornou-se atraente para o desenvolvimento de estratégias de tratamento da enxaqueca direcionadas e altamente eficazes. Estes incluem mAbs que se ligam ao CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab) ou ao seu receptor (CGRPR; erenumab). Quando utilizados como terapias preventivas em pacientes com enxaqueca episódica ou crónica, estes novos mAbs anti-enxaqueca (mAbs anti-CGRP) mostraram eficácia na redução da frequência e intensidade dos ataques e também dos sintomas associados à enxaqueca. Os mAbs anti-CGRP foram bem tolerados e seguros de acordo com ensaios principais [15-24] e suas extensões abertas até 5 anos [25]. Os eventos adversos mais frequentes relatados nesses estudos foram nasofaringite, infecções do trato respiratório superior, náusea, artralgia, fadiga e dor no local da injeção; no entanto, geralmente não excederam as taxas observadas nos braços de tratamento com placebo [26]. Contudo, os pacientes incluídos nos ensaios clínicos de registro podem diferir daqueles tratados na prática clínica, uma vez que os primeiros são tipicamente em número limitado, mais jovens e com baixa carga de comorbidades e medicamentos concomitantes. Consequentemente, o perfil de eventos adversos de um determinado medicamento pode diferir significativamente nestes dois contextos, sublinhando a importância da vigilância pós-comercialização e de estudos observacionais do “mundo real”. De acordo com isso, em ensaios clínicos a administração de mAbs anti-CGRP não produziu efeitos colaterais cardiovasculares significativos, o que representou uma preocupação, uma vez que o CGRP é um potente vasodilatador fisiológico amplamente representado no corpo humano [15-24]. Em vez disso, descobriu-se recentemente que o mAb erenumab, de primeira classe, está associado a um risco aumentado de novo aparecimento ou agravamento da hipertensão arterial [27], que agora foi incluída entre as advertências no rótulo do erenumab pela FDA [28]. Com base na ampla distribuição do CGRP e do seu receptor no organismo, também podem ser esperados efeitos adicionais fora do alvo quando os mAbs anti-CGRP são utilizados extensivamente na prática clínica. Além do sistema cardiovascular, o sistema receptor CGRP/CGRP está realmente presente no sistema nervoso central e periférico (particularmente, na barreira hematoencefálica, na hipófise anterior, na glândula pineal e na área postrema), no sistema gastrointestinal e vestibular, no rim e a pele, e tem um papel no sistema endócrino e no metabolismo ósseo [29]. O objetivo deste estudo é investigar se o tratamento com mAbs anti-CGRP ao longo de 6, 12 e 24 meses está associado a alterações na densidade óssea, estrutura e/ou renovação metabólica em pacientes com enxaqueca.

Nossa hipótese é que o uso contínuo de mAbs anti-CGRP causa reabsorção óssea, que por sua vez reflete no aumento dos biomarcadores catabólicos ósseos, diminuição dos biomarcadores anabólicos ósseos e, finalmente, na redução da densidade óssea (DMO) e alteração da estrutura trabecular (TMS).