Anti-CGRP-mAb:iden aiheuttama osteokatabolinen vaikutus migreenipotilailla, joita hoidetaan anti-CGRP-mAb:illa – havainnointipilottiprojekti, jossa on mahdollisesti kerätty terveyteen liittyvää tietoa

Migreeni on krooninen ja usein elinikäinen sairaus, jonka määrittelevät toistuvat yli neljä tuntia kestävät provosoimattomat päänsärkyjaksot, joihin liittyy yksi tai useampi vammauttava oire, kuten pahoinvointi, oksentelu, huimaus ja äärimmäinen herkkyys äänille ja valolle. Se vaikuttaa suoraan yli miljardiin ihmiseen maailmanlaajuisesti, ja se edustaa yleisintä neurologista sairautta, jonka arviolta yhden vuoden esiintyvyys on 15 %. Se on noin kaksi kertaa suurempi naisilla kuin miehillä [5]. Alle 50-vuotiailla migreeni on johtava syy vammaisten vuosien määrään maailmanlaajuisesti [6] ja suuri kansanterveysongelma, koska sitä ei tunneta riittävästi, mikä aiheuttaa huomattavia yksilöllisiä ja yhteiskunnallisia kustannuksia [7]. Nykyinen migreenin hoitoarmamentarium sisältää akuutteja ja ennaltaehkäiseviä lääkkeitä sekä ei-farmakologisia lähestymistapoja. Viime aikoihin asti käytetyt ehkäisevät hoidot olivat vain epäspesifisiä lääkkeitä, kuten beetasalpaajia, kalsiumkanavasalpaajia, masennuslääkkeitä ja epilepsialääkkeitä, joita usein rajoittaa riittämätön teho ja/tai merkitykselliset lyhyt- ja pitkäaikaiset sivuvaikutukset [8]. Äskettäin anti-kalsitoniinigeeniin liittyvät peptidit (CGRP) monoklonaaliset vasta-aineet (mAb:t) on hyväksytty farmakologisiksi ehkäiseviksi hoitomuodoiksi migreeniin, ja ne edustavat tällä hetkellä pelin muuttajaa alalla. CGRP, 37-tähteinen neuropeptidi, jota tuotetaan spesifisissä hermosoluissa vaihtoehtoisella kalsitoniinigeenin silmukoitumisella, toimii tehokkaana vasodilataattorina sekä välittäjäaineena [9]. Ihmisillä CGRP on läsnä kahdessa isoformissa, α-CGRP ja β-CGRP. α-CGRP on tärkein isoformi, joka sijaitsee ääreis- ja keskushermostossa [10], ja sillä on keskeinen rooli migreenin taustalla olevassa mekanismissa, kuten useat prekliiniset ja ihmisperäiset todisteet osoittavat. Tämän neuropeptidin suonensisäinen infuusio saa aikaan vasodilataatiota ja saa aikaan migreenikohtauksia koehenkilöillä, joilla on diagnosoitu migreeni [11, 12]. Lisäksi plasman CGRP-pitoisuuksien nousua voidaan mitata kraniovaskulaarisessa verenkierrossa migreenikohtausten aikana [13]. Trigeminocervikaalisessa kompleksissa CGRP:llä on myös ratkaiseva rooli keskusherkistymisessä, mikä on kriittinen vaihe migreenipäänsäryn kehittymisessä [14]. Näin ollen CGRPergic-siirron esto on tullut houkuttelevaksi kohdennettujen ja erittäin tehokkaiden migreenin hoitostrategioiden kehittämisessä. Näitä ovat CGRP:tä (galkanetsumabi, fremanetsumabi, eptinetsumabi) tai sen reseptoriin (CGRPR; erenumabi) sitovat mAb:t. Käytettäessä ennaltaehkäisevänä hoitona potilailla, joilla oli episodinen tai krooninen migreeni, nämä uudet migreenin vastaiset mAb:t (anti-CGRP-mAb:t) osoittivat tehokkuutta kohtausten ja migreeniin liittyvien oireiden tiheyden ja voimakkuuden vähentämisessä. Anti-CGRP-mAb:t olivat hyvin siedettyjä ja turvallisia keskeisten kokeiden [15-24] ja niiden avoimien pidennysten jopa 5 vuoteen [25] mukaan. Yleisimmät näissä tutkimuksissa raportoidut haittatapahtumat olivat nenänielutulehdus, ylempien hengitysteiden infektiot, pahoinvointi, nivelsärky, väsymys ja pistoskohdan kipu, mutta ne eivät kuitenkaan yleensä ylittäneet lumelääkettä saaneissa ryhmissä [26]. Rekisteröitävissä oleviin kliinisiin tutkimuksiin osallistuvat potilaat voivat kuitenkin poiketa kliinisessä käytännössä hoidetuista, koska ensimmäiset ovat tyypillisesti rajoitetusti, nuorempia ja joilla on alhainen rinnakkaissairauksien ja samanaikaisten lääkkeiden rasitus. Tämän seurauksena tietyn lääkkeen haittavaikutusprofiili voi vaihdella merkittävästi näissä kahdessa yhteydessä, mikä korostaa markkinoille tulon jälkeisen seurannan ja "todellisen maailman" havainnointitutkimusten merkitystä. Sen mukaan kliinisissä kokeissa anti-CGRP-mAb:iden antaminen ei tuottanut merkittäviä kardiovaskulaarisia sivuvaikutuksia, mikä oli huolenaihe, koska CGRP on voimakas fysiologinen verisuonia laajentava aine, joka on laajalti edustettuna ihmiskehossa [15-24]. Sen sijaan ensimmäisen luokan mAb erenumabi havaittiin äskettäin liittyvän lisääntyneeseen riskiin sairastua tai pahentua valtimoverenpainetauti[27], jonka FDA on nyt sisällyttänyt varoituksiin erenumabimerkinnässä [28]. CGRP:n ja sen reseptorin laajan levinneisyyden perusteella elimistössä voidaan odottaa myös muita sivuvaikutuksia, kun anti-CGRP-mAb:ita käytetään laajasti kliinisessä käytännössä. Sydän- ja verisuonijärjestelmän lisäksi CGRP/CGRP-reseptorijärjestelmä on itse asiassa läsnä keskus- ja ääreishermostossa (erityisesti veri-aivoesteessä, aivolisäkkeen etuosassa, käpyrauhasessa ja postrema-alueella), maha-suolikanavassa ja vestibulaarisessa järjestelmässä, munuaisissa. ja iho, ja sillä on rooli endokriinisessa järjestelmässä ja luun aineenvaihdunnassa [29]. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia, liittyykö yli 6, 12 ja 24 kuukauden ikäiseen anti-CGRP-mAb-hoitoon luun tiheyden, rakenteen ja/tai aineenvaihdunnan muutoksiin migreenipotilailla.

Oletamme, että anti-CGRP-mAb:iden jatkuva käyttö aiheuttaa luun reabsorptiota, mikä puolestaan ​​heijastuu lisääntyneinä luun katabolisina biomarkkereina, vähentyneinä luun anabolisina biomarkkereina ja lopulta alentuneena luun tiheydessä (BMD) ja muuttuneessa trabekulaarisessa rakenteessa (TMS).