Потенциальный остеокатаболический эффект, вызываемый моноклональными антителами против CGRP у пациентов с мигренью, получающих моноклональные антитела против CGRP - наблюдательный пилотный проект с проспективно собранными данными, связанными со здоровьем

Мигрень — это хроническое заболевание, которое часто длится всю жизнь и характеризуется повторяющимися неспровоцированными приступами головной боли, продолжающимися более четырех часов, с одним или несколькими инвалидизирующими симптомами, включая тошноту, рвоту, головокружение и чрезвычайную чувствительность к звуку и свету. Оно напрямую затрагивает более 1 миллиарда человек во всем мире, представляя собой наиболее распространенное неврологическое заболевание с предполагаемой распространенностью в течение 1 года 15%. У женщин он примерно в два раза выше, чем у мужчин [5]. У лиц моложе 50 лет мигрень представляет собой ведущую причину продолжительности жизни с инвалидностью во всем мире [6] и серьезную проблему общественного здравоохранения, поскольку она недостаточно признана и приводит к значительным индивидуальным и общественным издержкам [7]. Имеющийся в настоящее время арсенал средств лечения мигрени включает препараты для неотложной и профилактической терапии, а также нефармакологические подходы. До недавнего времени в качестве профилактической терапии применялись неспецифические препараты, такие как бета-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, антидепрессанты и противоэпилептические препараты, эффективность которых часто ограничивается недостаточной эффективностью и/или соответствующими краткосрочными и долгосрочными побочными эффектами [8]. Совсем недавно моноклональные антитела (mAbs) против пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP), были одобрены в качестве фармакологического профилактического лечения мигрени и в настоящее время меняют правила игры в этой области. CGRP, нейропептид из 37 остатков, вырабатываемый в определенных нейронах путем альтернативного сплайсинга гена кальцитонина, действует как мощный сосудорасширяющий агент, а также нейромедиатор [9]. У человека CGRP присутствует в двух изоформах: α-CGRP и β-CGRP. α-CGRP является основной изоформой, локализованной в периферической и центральной сенсорной нервной системе [10], и играет ключевую роль в механизме, лежащем в основе мигрени, что иллюстрируется несколькими линиями доклинических и человеческих данных. Внутривенное введение этого нейропептида вызывает расширение сосудов и провоцирует приступы мигрени у пациентов с диагнозом мигрени [11, 12]. Кроме того, во время приступов мигрени можно измерить увеличение концентрации CGRP в плазме крови в краниоваскулярном кровообращении [13]. В тригеминоцервикальном комплексе CGRP также играет решающую роль в центральной сенсибилизации, что является критическим этапом в развитии мигрени [14]. Соответственно, блокада передачи CGRPergic стала привлекательной для разработки таргетных и высокоэффективных стратегий лечения мигрени. К ним относятся моноклональные антитела, связывающие CGRP (галканезумаб, фреманезумаб, эптинезумаб) или его рецептор (CGRPR; эренумаб). При использовании в качестве профилактической терапии у пациентов с эпизодической или хронической мигренью эти новые моноклональные антитела к мигрени (анти-CGRP mAbs) показали эффективность в снижении частоты и интенсивности приступов, а также симптомов, связанных с мигренью. Согласно данным основных исследований [15-24] и их открытого продления срока действия до 5 лет моноклональные антитела против CGRP хорошо переносились и были безопасными [25]. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в этих исследованиях, были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, тошнота, артралгия, усталость и боль в месте инъекции, однако они обычно не превышали показатели, наблюдавшиеся в группах лечения плацебо [26]. Однако пациенты, включенные в регистрационные клинические исследования, могут отличаться от тех, кто лечился в клинической практике, поскольку первые, как правило, ограничены в количестве, моложе и имеют низкое бремя сопутствующих заболеваний и сопутствующего лечения. Следовательно, профиль нежелательных явлений конкретного препарата может существенно различаться в этих двух контекстах, что подчеркивает важность постмаркетингового наблюдения и обсервационных исследований в «реальном мире». Согласно этому, в клинических исследованиях введение моноклональных антител против CGRP не вызывало значительных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, что вызывает беспокойство, поскольку CGRP является мощным физиологическим вазодилататором, широко представленным в организме человека [15-24]. Вместо этого недавно было обнаружено, что первое в своем классе моноклональное антитело эренумаб связано с повышенным риском нового возникновения или ухудшения артериальной гипертензии [27], что теперь включено в список предупреждений на этикетке эренумаба FDA [28]. Учитывая широкое распространение CGRP и его рецептора в организме, можно ожидать дополнительных нецелевых эффектов при широком использовании моноклональных антител против CGRP в клинической практике. Помимо сердечно-сосудистой системы, система рецепторов CGRP/CGRP фактически присутствует в центральной и периферической нервной системе (в частности, в гематоэнцефалическом барьере, передней доле гипофиза, шишковидной железе и постремной области), желудочно-кишечном тракте и вестибулярной системе, почках. и коже, а также играет роль в эндокринной системе и костном метаболизме [29]. Целью данного исследования является изучение того, связано ли лечение моноклональными антителами против CGRP в течение 6, 12 и 24 месяцев с изменениями плотности, структуры и/или метаболического обмена костной ткани у пациентов с мигренью.

Мы предполагаем, что постоянное применение моноклональных антител против CGRP вызывает реабсорбцию костной ткани, что, в свою очередь, отражается на увеличении костных катаболических биомаркеров, снижении костных анаболических биомаркеров и, в конечном итоге, на снижении плотности костной ткани (МПКТ) и изменении трабекулярной структуры (ТМС).