Potentiel osteokatabolisk effekt forårsaget af anti-CGRP mAbs hos migrænepatienter behandlet med anti-CGRP mAbs - et observationspilotprojekt med prospektivt indsamlede sundhedsrelaterede data

Migræne er en kronisk og ofte livslang sygdom defineret af tilbagevendende uprovokerede hovedpineepisoder, der varer over fire timer med et eller flere invaliderende symptomer, herunder kvalme, opkastning, svimmelhed og ekstrem følsomhed over for lyd og lys. Det påvirker direkte mere end 1 milliard mennesker verden over, hvilket repræsenterer den mest almindelige neurologiske tilstand med en anslået 1-års prævalens på 15 %. Det er cirka dobbelt så højt hos kvinder sammenlignet med mænd [5]. Hos personer under 50 år repræsenterer migræne den førende årsag til år levet med handicap på verdensplan [6] og et stort folkesundhedsproblem, da det er utilstrækkeligt anerkendt, hvilket medfører betydelige individuelle og samfundsmæssige omkostninger [7]. Det nuværende armamentarium til migrænebehandling omfatter akutte og forebyggende medicin såvel som ikke-farmakologiske tilgange. Forebyggende terapier brugt indtil for nylig var kun uspecifik medicin såsom betablokkere, calciumantagonister, antidepressiva og antiepileptika, som ofte er begrænset af utilstrækkelig effekt og/eller relevante kort- og langsigtede bivirkninger [8]. For nylig er anti-calcitoningen-relaterede peptid (CGRP) monoklonale antistoffer (mAbs) blevet godkendt som farmakologiske forebyggende terapier mod migræne og repræsenterer i øjeblikket game changer på området. CGRP, et 37-rester neuropeptid produceret i specifikke neuroner ved alternativ splejsning af calcitoningenet, virker som en potent vasodilator såvel som en neurotransmitter [9]. Hos mennesker er CGRP til stede i to isoformer, α-CGRP og β-CGRP. α-CGRP er den primære isoform lokaliseret i det perifere og centrale sensoriske nervesystem [10], og spiller en nøglerolle i den underliggende mekanisme af migræne, som illustreret af flere linjer af prækliniske og menneskelige beviser. Intravenøs infusion af dette neuropeptid fremkalder vasodilatation og fremkalder migræneanfald hos personer diagnosticeret med migræne [11, 12]. Derudover kan en stigning i plasma-CGRP-koncentrationer måles i det kraniovaskulære kredsløb under migræneanfald [13]. Ved det trigeminocervikale kompleks spiller CGRP også en afgørende rolle i central sensibilisering, et kritisk trin i udviklingen af ​​migrænehovedpine [14]. Følgelig er blokade af CGRPergic-transmissionen blevet attraktiv for udviklingen af ​​målrettede og yderst effektive migrænebehandlingsstrategier. Disse omfatter mAbs, der binder CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab) eller dets receptor (CGRPR; erenumab). Når de blev brugt som forebyggende terapier hos patienter med episodisk eller kronisk migræne, viste disse nye antimigræne-mAbs (anti-CGRP-mAbs) effektivitet til at reducere hyppigheden og intensiteten af ​​anfald og såvel som migræneassocierede symptomer. Anti-CGRP mAbs var veltolererede og sikre i henhold til pivotale forsøg [15-24] og deres åbne forlængelser op til 5 år [25]. De hyppigste bivirkninger rapporteret i disse undersøgelser var nasopharyngitis, øvre luftvejsinfektioner, kvalme, artralgi, træthed og smerter på injektionsstedet, men disse oversteg generelt ikke frekvenserne observeret i placebobehandlingsarme [26]. Patienter, der indgår i kliniske registreringsundersøgelser, kan dog afvige fra dem, der behandles i den kliniske praksis, da førstnævnte typisk er begrænset i antal, yngre og med en lav byrde af komorbiditeter og samtidig medicin. Følgelig kan bivirkningsprofilen for et givet lægemiddel afvige væsentligt i disse to sammenhænge, ​​hvilket understreger vigtigheden af ​​post-marketing overvågning og observationsstudier i den 'virkelige verden'. Ifølge dette producerede administrationen af ​​anti-CGRP mAbs i kliniske forsøg ikke signifikante kardiovaskulære bivirkninger, hvilket repræsenterede en bekymring, da CGRP er en potent fysiologisk vasodilator, der er bredt repræsenteret i den menneskelige krop [15-24]. I stedet blev førsteklasses mAb erenumab for nylig fundet at være forbundet med en øget risiko for nyopstået eller forværret arteriel hypertension[27], som nu er inkluderet blandt advarsler i erenumab-mærket af FDA [28]. Baseret på den brede fordeling af CGRP og dets receptor i kroppen, kan yderligere off-target-effekter også forventes, når anti-CGRP-mAb'er anvendes i vid udstrækning i den kliniske praksis. Udover det kardiovaskulære system er CGRP/CGRP-receptorsystemet faktisk til stede i det centrale og perifere nervesystem (især blod-hjernebarrieren, hypofysen, pinealkirtlen og area postrema), mave- og vestibulære system, nyrerne og huden, og har en rolle i det endokrine system og knoglemetabolisme [29]. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om behandling med anti-CGRP mAbs over 6, 12 og 24 måneder er forbundet med ændringer i knogletæthed, struktur og/eller metabolisk omsætning hos migrænepatienter.

Vi antager, at den kontinuerlige brug af anti-CGRP mAbs forårsager knoglereabsorption, hvilket igen afspejler sig i øgede knoglekataboliske biomarkører, nedsatte knogleanabolske biomarkører og i sidste ende i reduceret knogletæthed (BMD) og ændret trabekulær struktur (TMS).