Potentiell osteokatabolisk effekt orsakad av anti-CGRP mAbs hos migränpatienter som behandlas med anti-CGRP mAbs - ett observationspilotprojekt med prospektivt insamlade hälsorelaterade data

Migrän är en kronisk och ofta livslång sjukdom som definieras av återkommande oprovocerade huvudvärksepisoder som varar över fyra timmar med ett eller flera invalidiserande symtom inklusive illamående, kräkningar, yrsel och extrem känslighet för ljud och ljus. Det påverkar direkt mer än 1 miljard människor över hela världen, vilket representerar det vanligaste neurologiska tillståndet med en uppskattad 1-årsprevalens på 15 %. Den är ungefär dubbelt så hög hos kvinnor jämfört med män [5]. Hos individer yngre än 50 år representerar migrän den främsta orsaken till år som levt med funktionsnedsättning över hela världen [6] och ett stort folkhälsoproblem, eftersom det inte är tillräckligt erkänt vilket leder till betydande individuella och samhälleliga kostnader [7]. Det nuvarande armamentarium för migränbehandling inkluderar akuta och förebyggande mediciner, såväl som icke-farmakologiska metoder. Förebyggande terapier som använts tills nyligen var bara icke-specifika mediciner såsom betablockerare, kalciumkanalantagonister, antidepressiva och antiepileptika, som ofta begränsas av otillräcklig effekt och/eller relevanta kort- och långtidsbiverkningar [8]. På senare tid har anti-kalcitoningenrelaterade peptider (CGRP) monoklonala antikroppar (mAbs) godkänts som farmakologiska förebyggande terapier för migrän och representerar för närvarande game changer på området. CGRP, en neuropeptid med 37 rester som produceras i specifika neuroner genom alternativ splitsning av kalcitoningenen, fungerar som en potent vasodilator såväl som en neurotransmittor [9]. Hos människor finns CGRP i två isoformer, α-CGRP och β-CGRP. α-CGRP är den huvudsakliga isoformen lokaliserad i det perifera och centrala sensoriska nervsystemet [10], och spelar en nyckelroll i den underliggande mekanismen för migrän, vilket illustreras av flera rader av prekliniska och mänskliga bevis. Intravenös infusion av denna neuropeptid framkallar vasodilatation och utlöser migränattacker hos personer som diagnostiserats med migrän [11, 12]. Dessutom kan en ökning av plasmakoncentrationer av CGRP mätas i kraniovaskulär cirkulation under migränattacker [13]. Vid det trigeminocervikala komplexet spelar CGRP också en avgörande roll i central sensibilisering, ett kritiskt steg i utvecklingen av migränhuvudvärk [14]. Följaktligen har blockad av CGRPergic-överföringen blivit attraktiv för utvecklingen av riktade och mycket effektiva behandlingsstrategier för migrän. Dessa inkluderar mAbs som binder CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab) eller dess receptor (CGRPR; erenumab). När de används som förebyggande terapier hos patienter med episodisk eller kronisk migrän, visade dessa nya antimigrän-mAbs (anti-CGRP-mAbs) effektivitet för att minska frekvensen och intensiteten av attacker och såväl som migränrelaterade symtom. Anti-CGRP mAbs tolererades väl och var säkra enligt pivotala studier [15-24] och deras öppna förlängningar upp till 5 år [25]. De vanligaste biverkningarna som rapporterades i dessa studier var nasofaryngit, övre luftvägsinfektioner, illamående, artralgi, trötthet och smärta på injektionsstället, men dessa översteg i allmänhet inte de frekvenser som observerades i placebobehandlade armar [26]. Patienter som ingår i kliniska prövningar kan dock skilja sig från de som behandlas i klinisk praxis, eftersom de förstnämnda vanligtvis är begränsade i antal, yngre och med en låg börda av samsjukligheter och samtidig medicinering. Följaktligen kan biverkningsprofilen för ett givet läkemedel skilja sig markant i dessa två sammanhang, vilket understryker vikten av övervakning efter marknadsföring och observationsstudier i "verkliga världen". Enligt detta, i kliniska prövningar gav inte administrering av anti-CGRP mAbs signifikanta kardiovaskulära biverkningar, vilket representerade ett problem eftersom CGRP är en potent fysiologisk vasodilator som är allmänt representerad i människokroppen [15-24]. Istället visade sig den första klassens mAb erenumab nyligen vara associerad med en ökad risk för nystart eller försämrad arteriell hypertoni[27], som nu har inkluderats bland varningarna i erenumab-etiketten av FDA [28]. Baserat på den breda distributionen av CGRP och dess receptor i kroppen, kan ytterligare effekter utanför målet också förväntas när anti-CGRP mAbs används i stor utsträckning i klinisk praxis. Förutom det kardiovaskulära systemet är CGRP/CGRP-receptorsystemet faktiskt närvarande i det centrala och perifera nervsystemet (särskilt blod-hjärnbarriären, hypofysen, tallkottkörteln och området postrema), gastrointestinala och vestibulära system, njurarna och huden, och har en roll i det endokrina systemet och benmetabolismen [29]. Syftet med denna studie är att undersöka om behandling med anti-CGRP mAbs över 6, 12 och 24 månader är associerad med förändringar i bentäthet, struktur och/eller metabolisk omsättning hos migränpatienter.

Vi antar att den kontinuerliga användningen av anti-CGRP mAbs orsakar benreabsorption, vilket i sin tur återspeglas i ökade benkataboliska biomarkörer, minskade benanabola biomarkörer och slutligen i minskad bentäthet (BMD) och förändrad trabekulär struktur (TMS).