Potencjalny efekt osteokataboliczny wywołany przez mAb anty-CGRP u pacjentów z migreną leczonych mAb anty-CGRP – obserwacyjny projekt pilotażowy z prospektywnie zebranymi danymi dotyczącymi zdrowia

Migrena jest przewlekłą chorobą, często trwającą całe życie, definiowaną jako nawracające, niesprowokowane epizody bólu głowy trwające ponad cztery godziny z jednym lub większą liczbą objawów powodujących niepełnosprawność, w tym nudnościami, wymiotami, zawrotami głowy i skrajną wrażliwością na dźwięk i światło. Dotyka bezpośrednio ponad 1 miliard ludzi na całym świecie i jest najczęstszą chorobą neurologiczną, z szacowaną częstością występowania w ciągu roku wynoszącą 15%. Jest ono około dwukrotnie wyższe u kobiet w porównaniu do mężczyzn [5]. U osób w wieku poniżej 50 lat migrena stanowi główną przyczynę lat przeżytych z niepełnosprawnością na całym świecie [6] i stanowi poważny problem zdrowia publicznego, ponieważ jest niedostatecznie rozpoznawana, co prowadzi do znacznych kosztów indywidualnych i społecznych [7]. Obecnie dostępny arsenał metod leczenia migreny obejmuje leki stosowane doraźnie i zapobiegawczo, a także metody niefarmakologiczne. Do niedawna stosowane terapie profilaktyczne opierały się na lekach nieswoistych, takich jak beta-blokery, antagoniści kanału wapniowego, leki przeciwdepresyjne i przeciwpadaczkowe, które często ograniczała niewystarczająca skuteczność i/lub istotne krótko- i długoterminowe skutki uboczne [8]. Niedawno zatwierdzono przeciwciała monoklonalne (mAb) przeciwko peptydowi związanemu z genem kalcytoniny (CGRP) jako farmakologiczne terapie zapobiegawcze w leczeniu migreny i obecnie stanowią przełom w tej dziedzinie. CGRP, neuropeptyd składający się z 37 reszt, wytwarzany w określonych neuronach w wyniku alternatywnego splicingu genu kalcytoniny, działa zarówno jako silny środek rozszerzający naczynia, jak i neuroprzekaźnik [9]. U ludzi CGRP występuje w dwóch izoformach, α-CGRP i β-CGRP. α-CGRP jest główną izoformą zlokalizowaną w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym czuciowym [10] i odgrywa kluczową rolę w mechanizmie leżącym u podstaw migreny, co ilustruje szereg dowodów przedklinicznych i ludzkich. Dożylny wlew tego neuropeptydu powoduje rozszerzenie naczyń i przyspiesza ataki migreny u osób, u których zdiagnozowano migrenę [11, 12]. Dodatkowo w czasie napadów migreny można zmierzyć wzrost stężenia CGRP w osoczu w krążeniu czaszkowo-naczyniowym [13]. W kompleksie trójdzielno-szyjnym CGRP odgrywa również kluczową rolę w uczuleniu ośrodkowym, które jest krytycznym etapem w rozwoju migrenowego bólu głowy [14]. W związku z tym blokada transmisji CGRPergic stała się atrakcyjna dla opracowania ukierunkowanych i wysoce skutecznych strategii leczenia migreny. Należą do nich mAb wiążące CGRP (galkanezumab, fremanezumab, eptinezumab) lub jego receptor (CGRPR; erenumab). Stosowane jako terapie zapobiegawcze u pacjentów z migreną epizodyczną lub przewlekłą, te nowe mAb przeciwmigrenowe (mAb anty-CGRP) wykazały skuteczność w zmniejszaniu częstotliwości i intensywności napadów, a także objawów związanych z migreną. Według kluczowych badań [15-24] i ich otwartego przedłużenia do 5 lat, mAb anty-CGRP były dobrze tolerowane i bezpieczne [25]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w tych badaniach były zapalenie nosogardzieli, infekcje górnych dróg oddechowych, nudności, bóle stawów, zmęczenie i ból w miejscu wstrzyknięcia, jednak na ogół nie przekraczały one częstości obserwowanej w ramionach otrzymujących placebo [26]. Pacjenci włączani do rejestracyjnych badań klinicznych mogą jednak różnić się od pacjentów leczonych w praktyce klinicznej, ponieważ ci pierwsi są zazwyczaj nieliczni, młodsi i charakteryzują się niewielkim obciążeniem chorobami współistniejącymi i przyjmowanymi lekami. W związku z tym profil działań niepożądanych danego leku może znacząco różnić się w tych dwóch kontekstach, co podkreśla znaczenie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu i badań obserwacyjnych w „rzeczywistym świecie”. Zgodnie z tym w badaniach klinicznych podawanie mAb anty-CGRP nie powodowało znaczących skutków ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego, co stanowiło problem, ponieważ CGRP jest silnym fizjologicznym środkiem rozszerzającym naczynia szeroko występującym w organizmie człowieka [15-24]. Zamiast tego niedawno odkryto, że pierwszorzędne mAb erenumab wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowego lub pogorszenia nadciśnienia tętniczego [27], co zostało obecnie uwzględnione przez FDA wśród ostrzeżeń na etykiecie erenumabu [28]. Biorąc pod uwagę szeroką dystrybucję CGRP i jego receptora w organizmie, można się również spodziewać dodatkowych efektów ubocznych, gdy mAb anty-CGRP są szeroko stosowane w praktyce klinicznej. Oprócz układu sercowo-naczyniowego, układ receptorów CGRP/CGRP jest faktycznie obecny w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym (w szczególności w barierze krew-mózg, przednim płacie przysadki mózgowej, szyszynce i obszarze tylnym), przewodzie pokarmowym i układzie przedsionkowym, nerkach. i skórę oraz odgrywa rolę w układzie hormonalnym i metabolizmie kości [29]. Celem tego badania jest sprawdzenie, czy leczenie mAb anty-CGRP przez 6, 12 i 24 miesiące wiąże się ze zmianami w gęstości, strukturze i/lub przemianie metabolicznej kości u pacjentów z migreną.

Stawiamy hipotezę, że ciągłe stosowanie mAb anty-CGRP powoduje reabsorpcję kości, co z kolei odzwierciedla wzrost biomarkerów katabolicznych kości, zmniejszenie biomarkerów anabolicznych kości i ostatecznie zmniejszoną gęstość kości (BMD) i zmienioną strukturę beleczkową (TMS).