Effet ostéocatabolique potentiel provoqué par les mAb anti-CGRP chez les patients migraineux traités avec des mAb anti-CGRP - un projet pilote d'observation avec des données liées à la santé collectées de manière prospective

La migraine est une maladie chronique et souvent permanente, définie par des épisodes récurrents de maux de tête non provoqués durant plus de quatre heures avec un ou plusieurs symptômes invalidants, notamment des nausées, des vomissements, des étourdissements et une extrême sensibilité au son et à la lumière. Elle touche directement plus d’un milliard de personnes dans le monde, ce qui représente la maladie neurologique la plus courante avec une prévalence sur un an estimée à 15 %. Il est environ deux fois plus élevé chez les femmes que chez les hommes [5]. Chez les individus de moins de 50 ans, la migraine représente la première cause d’années vécues avec un handicap dans le monde [6] et un problème majeur de santé publique, car elle est insuffisamment reconnue, entraînant des coûts individuels et sociétaux considérables [7]. L'arsenal actuel de traitement de la migraine disponible comprend des médicaments aigus et préventifs, ainsi que des approches non pharmacologiques. Les thérapies préventives utilisées jusqu'à récemment n'étaient que des médicaments non spécifiques tels que les bêtabloquants, les antagonistes des canaux calciques, les antidépresseurs et les antiépileptiques, qui sont souvent limités par une efficacité insuffisante et/ou des effets secondaires pertinents à court et à long terme [8]. Plus récemment, les anticorps monoclonaux (AcM) anti-peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) ont été approuvés comme thérapies pharmacologiques préventives contre la migraine et représentent actuellement un changement de donne dans le domaine. Le CGRP, un neuropeptide de 37 résidus produit dans des neurones spécifiques par épissage alternatif du gène de la calcitonine, agit comme un puissant vasodilatateur ainsi que comme un neurotransmetteur [9]. Chez l'homme, le CGRP est présent sous deux isoformes, l'α-CGRP et le β-CGRP. L'α-CGRP est la principale isoforme localisée dans le système nerveux sensoriel périphérique et central [10] et joue un rôle clé dans le mécanisme sous-jacent de la migraine, comme l'illustrent plusieurs séries de preuves précliniques et humaines. La perfusion intraveineuse de ce neuropeptide provoque une vasodilatation et précipite les crises de migraine chez les sujets diagnostiqués avec migraine [11, 12]. De plus, une augmentation des concentrations plasmatiques de CGRP peut être mesurée dans la circulation craniovasculaire lors des crises de migraine [13]. Au niveau du complexe trigéminocervical, le CGRP joue également un rôle crucial dans la sensibilisation centrale, une étape critique dans le développement de la migraine [14]. En conséquence, le blocage de la transmission CGRPergic est devenu intéressant pour le développement de stratégies de traitement ciblées et hautement efficaces de la migraine. Ceux-ci incluent les mAb liant le CGRP (galcanezumab, frémanezumab, eptinezumab) ou son récepteur (CGRPR ; erenumab). Lorsqu'ils sont utilisés comme thérapies préventives chez les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique, ces nouveaux mAb antimigraineux (mAb anti-CGRP) ont montré leur efficacité dans la réduction de la fréquence et de l'intensité des crises ainsi que des symptômes associés à la migraine. Les mAb anti-CGRP étaient bien tolérés et sûrs selon les essais pivots [15-24] et leurs extensions ouvertes jusqu'à 5 ans [25]. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans ces études étaient la rhinopharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures, les nausées, l'arthralgie, la fatigue et la douleur au site d'injection, mais ceux-ci n'excédaient généralement pas les taux observés dans les bras de traitement placebo [26]. Cependant, les patients inclus dans les essais cliniques d'enregistrement peuvent différer de ceux traités dans la pratique clinique, car les premiers sont généralement en nombre limité, plus jeunes et présentent un faible fardeau de comorbidités et de médicaments concomitants. Par conséquent, le profil des événements indésirables d'un médicament donné peut différer considérablement dans ces deux contextes, ce qui souligne l'importance de la surveillance post-commercialisation et des études observationnelles « réelles ». Selon cela, dans les essais cliniques, l'administration d'AcM anti-CGRP n'a pas produit d'effets secondaires cardiovasculaires significatifs, ce qui était préoccupant puisque le CGRP est un puissant vasodilatateur physiologique largement représenté dans le corps humain [15-24]. Au lieu de cela, il a récemment été découvert que l'erenumab, le premier de sa classe, était associé à un risque accru d'apparition ou d'aggravation de l'hypertension artérielle [27], qui a maintenant été inclus parmi les avertissements de l'étiquette de l'erenumab par la FDA [28]. Compte tenu de la large distribution du CGRP et de son récepteur dans l’organisme, des effets supplémentaires hors cible pourraient également être attendus lorsque les mAb anti-CGRP sont largement utilisés dans la pratique clinique. Outre le système cardiovasculaire, le système récepteur CGRP/CGRP est effectivement présent dans le système nerveux central et périphérique (en particulier la barrière hémato-encéphalique, l'hypophyse antérieure, la glande pinéale et l'aire postrema), le système gastro-intestinal et vestibulaire, les reins. et la peau, et joue un rôle dans le système endocrinien et le métabolisme osseux [29]. L'objectif de cette étude est de déterminer si le traitement par mAb anti-CGRP sur 6, 12 et 24 mois est associé à des modifications de la densité osseuse, de la structure et/ou du métabolisme chez les patients migraineux.

Nous émettons l'hypothèse que l'utilisation continue d'anticorps anti-CGRP provoque une réabsorption osseuse, ce qui se reflète à son tour par une augmentation des biomarqueurs cataboliques osseux, une diminution des biomarqueurs anabolisants osseux et, finalement, par une réduction de la densité osseuse (DMO) et une altération de la structure trabéculaire (TMS).