Posible efecto osteocatabólico causado por los mAb anti-CGRP en pacientes con migraña tratados con mAb anti-CGRP: un proyecto piloto de observación con datos relacionados con la salud recopilados prospectivamente

La migraña es una enfermedad crónica y, a menudo, de por vida, definida por episodios recurrentes de dolor de cabeza no provocados que duran más de cuatro horas con uno o más síntomas incapacitantes que incluyen náuseas, vómitos, mareos y sensibilidad extrema al sonido y la luz. Afecta directamente a más de mil millones de personas en todo el mundo y representa la afección neurológica más común con una prevalencia anual estimada del 15%. Es aproximadamente el doble en mujeres que en hombres [5]. En personas menores de 50 años, la migraña representa la principal causa de años vividos con discapacidad en todo el mundo [6], y un importante problema de salud pública, ya que no se reconoce lo suficiente y genera costos individuales y sociales considerables [7]. El arsenal actual de tratamiento de la migraña disponible incluye medicamentos agudos y preventivos, así como enfoques no farmacológicos. Las terapias preventivas utilizadas hasta hace poco eran sólo medicamentos no específicos, como betabloqueantes, antagonistas de los canales de calcio, antidepresivos y fármacos antiepilépticos, que a menudo están limitados por una eficacia insuficiente y/o efectos secundarios relevantes a corto y largo plazo [8]. Más recientemente, los anticuerpos monoclonales (mAb) anticancerígenos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP) han sido aprobados como terapias farmacológicas preventivas para la migraña y actualmente representan un punto de inflexión en este campo. El CGRP, un neuropéptido de 37 residuos producido en neuronas específicas mediante empalme alternativo del gen de la calcitonina, actúa como un potente vasodilatador y como neurotransmisor [9]. En humanos, el CGRP está presente en dos isoformas, α-CGRP y β-CGRP. El α-CGRP es la principal isoforma localizada en el sistema nervioso sensorial periférico y central [10], y desempeña un papel clave en el mecanismo subyacente de la migraña, como lo ilustran varias líneas de evidencia preclínica y humana. La infusión intravenosa de este neuropéptido provoca vasodilatación y precipita ataques de migraña en sujetos diagnosticados con migraña [11, 12]. Además, se puede medir un aumento en las concentraciones plasmáticas de CGRP en la circulación craneovascular durante los ataques de migraña [13]. En el complejo trigéminocervical, el CGRP también desempeña un papel crucial en la sensibilización central, un paso crítico en el desarrollo de la migraña [14]. En consecuencia, el bloqueo de la transmisión CGRPergic se ha vuelto atractivo para el desarrollo de estrategias de tratamiento de la migraña específicas y altamente efectivas. Estos incluyen mAb que se unen a CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab) o su receptor (CGRPR; erenumab). Cuando se utilizaron como terapias preventivas en pacientes con migraña episódica o crónica, estos nuevos mAb antimigrañosos (mAb anti-CGRP) mostraron eficacia para reducir la frecuencia y la intensidad de los ataques, así como los síntomas asociados a la migraña. Los mAb anti-CGRP fueron bien tolerados y seguros según los ensayos fundamentales [15-24] y sus extensiones abiertas de hasta 5 años [25]. Los eventos adversos más frecuentes informados en estos estudios fueron nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, náuseas, artralgia, fatiga y dolor en el lugar de la inyección; sin embargo, generalmente no excedieron las tasas observadas en los brazos de tratamiento con placebo [26]. Sin embargo, los pacientes incluidos en los ensayos clínicos de registro pueden diferir de los tratados en la práctica clínica, ya que los primeros suelen ser limitados en número, más jóvenes y con una baja carga de comorbilidades y medicamentos concomitantes. En consecuencia, el perfil de eventos adversos de un medicamento determinado puede diferir significativamente en estos dos contextos, lo que subraya la importancia de la vigilancia poscomercialización y los estudios observacionales del "mundo real". Según esto, en ensayos clínicos la administración de mAb anti-CGRP no produjo efectos secundarios cardiovasculares significativos, lo que representó una preocupación ya que el CGRP es un potente vasodilatador fisiológico ampliamente representado en el cuerpo humano [15-24]. En cambio, recientemente se descubrió que el mAb erenumab, de primera clase, se asocia con un mayor riesgo de nueva aparición o empeoramiento de la hipertensión arterial [27], lo que ahora ha sido incluido entre las advertencias en la etiqueta de erenumab por la FDA [28]. Debido a la amplia distribución del CGRP y su receptor en el cuerpo, también se podrían esperar efectos adicionales fuera del objetivo cuando los mAb anti-CGRP se utilizan ampliamente en la práctica clínica. Además del sistema cardiovascular, el sistema receptor CGRP/CGRP está presente en el sistema nervioso central y periférico (en particular, la barrera hematoencefálica, la hipófisis anterior, la glándula pineal y el área postrema), el sistema gastrointestinal y vestibular, el riñón. y la piel, y tiene un papel en el sistema endocrino y el metabolismo óseo [29]. El objetivo de este estudio es investigar si el tratamiento con mAb anti-CGRP durante 6, 12 y 24 meses se asocia con cambios en la densidad ósea, la estructura y/o el recambio metabólico en pacientes con migraña.

Presumimos que el uso continuo de mAb anti-CGRP provoca la reabsorción ósea, que a su vez se refleja en un aumento de los biomarcadores catabólicos óseos, una disminución de los biomarcadores anabólicos óseos y, en última instancia, en una reducción de la densidad ósea (DMO) y una estructura trabecular alterada (TMS).