Potensiell osteokatabolsk effekt forårsaket av anti-CGRP mAbs hos migrenepasienter behandlet med anti-CGRP mAbs - et observasjonspilotprosjekt med prospektivt innsamlede helserelaterte data

Migrene er en kronisk og ofte livslang sykdom definert av tilbakevendende uprovoserte hodepineepisoder som varer over fire timer med ett eller flere invalidiserende symptomer inkludert kvalme, oppkast, svimmelhet og ekstrem følsomhet for lyd og lys. Det påvirker direkte mer enn 1 milliard mennesker over hele verden, og representerer den vanligste nevrologiske tilstanden med en estimert 1-års prevalens på 15 %. Den er omtrent dobbelt så høy hos kvinner sammenlignet med menn [5]. Hos individer yngre enn 50 år representerer migrene den ledende årsaken til år med funksjonshemming over hele verden [6], og et stort folkehelseproblem, siden det ikke er tilstrekkelig anerkjent som fører til betydelige individuelle og samfunnsmessige kostnader [7]. Det nåværende armamentarium for migrenebehandling inkluderer akutte og forebyggende medisiner, så vel som ikke-farmakologiske tilnærminger. Forebyggende terapier brukt inntil nylig var kun uspesifikke medisiner som betablokkere, kalsiumkanalantagonister, antidepressiva og antiepileptika, som ofte begrenses av utilstrekkelig effekt og/eller relevante kort- og langsiktige bivirkninger [8]. Mer nylig har anti-kalsitoningen-relaterte peptider (CGRP) monoklonale antistoffer (mAbs) blitt godkjent som farmakologisk forebyggende terapi for migrene og representerer for tiden game changer på feltet. CGRP, et 37-rester nevropeptid produsert i spesifikke nevroner ved alternativ spleising av kalsitoningenet, fungerer som en potent vasodilator så vel som en nevrotransmitter [9]. Hos mennesker er CGRP til stede i to isoformer, α-CGRP og β-CGRP. α-CGRP er den viktigste isoformen lokalisert i det perifere og sentrale sensoriske nervesystemet [10], og spiller en nøkkelrolle i den underliggende mekanismen til migrene, som illustrert av flere linjer med prekliniske og menneskelige bevis. Intravenøs infusjon av dette nevropeptidet fremkaller vasodilatasjon og utløser migreneanfall hos personer diagnostisert med migrene [11, 12]. I tillegg kan en økning i plasma CGRP-konsentrasjoner måles i den kraniovaskulære sirkulasjonen under migreneanfall [13]. Ved det trigeminocervikale komplekset spiller CGRP også en avgjørende rolle i sentral sensibilisering, et kritisk trinn i utviklingen av migrenehodepine [14]. Følgelig har blokkering av CGRPergic-overføringen blitt attraktiv for utvikling av målrettede og svært effektive migrenebehandlingsstrategier. Disse inkluderer mAbs som binder CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab), eller dets reseptor (CGRPR; erenumab). Når de ble brukt som forebyggende terapier hos pasienter med episodisk eller kronisk migrene, viste disse nye antimigrene mAbs (anti-CGRP mAbs) effektivitet i å redusere frekvensen og intensiteten av angrep og så vel som migreneassosierte symptomer. Anti-CGRP mAbs ble godt tolerert og trygge i henhold til pivotale studier [15-24] og deres åpne forlengelser opp til 5 år [25]. De hyppigste bivirkningene rapportert i disse studiene var nasofaryngitt, øvre luftveisinfeksjoner, kvalme, artralgi, tretthet og smerter på injeksjonsstedet, men disse oversteg vanligvis ikke hyppighetene som ble observert i placebobehandlingsarmer [26]. Pasienter som er inkludert i kliniske registreringsstudier kan imidlertid avvike fra de som behandles i klinisk praksis, siden de førstnevnte typisk er begrenset i antall, yngre og med lav belastning av komorbiditeter og samtidige medisiner. Følgelig kan bivirkningsprofilen til et gitt medikament variere betydelig i disse to sammenhengene, noe som understreker viktigheten av overvåking etter markedsføring og observasjonsstudier fra den virkelige verden. I følge dette ga ikke administrering av anti-CGRP mAbs signifikante kardiovaskulære bivirkninger i kliniske studier, noe som representerte en bekymring siden CGRP er en potent fysiologisk vasodilator som er bredt representert i menneskekroppen [15-24]. I stedet ble førsteklasses mAb erenumab nylig funnet å være assosiert med økt risiko for ny debut eller forverring av arteriell hypertensjon[27], som nå er inkludert blant advarslene i erenumab-etiketten av FDA [28]. Basert på den brede distribusjonen av CGRP og dets reseptor i kroppen, kan det også forventes ytterligere off-target-effekter når anti-CGRP-mAbs brukes mye i klinisk praksis. Foruten det kardiovaskulære systemet, er CGRP/CGRP-reseptorsystemet faktisk til stede i det sentrale og perifere nervesystemet (spesielt blod-hjernebarrieren, hypofysen, pinealkjertelen og området postrema), gastrointestinale og vestibulære system, nyrene og huden, og har en rolle i det endokrine systemet og benmetabolismen [29]. Målet med denne studien er å undersøke om behandling med anti-CGRP mAbs over 6, 12 og 24 måneder er assosiert med endringer i bentetthet, struktur og/eller metabolsk omsetning hos migrenepasienter.

Vi antar at kontinuerlig bruk av anti-CGRP mAbs forårsaker beinreabsorpsjon, som igjen reflekteres i økte benkatabolske biomarkører, reduserte benanabole biomarkører og til slutt redusert bentetthet (BMD) og endret trabekulær struktur (TMS).