Potenziale effetto osteocatabolico causato dai mAb anti-CGRP in pazienti con emicrania trattati con mAb anti-CGRP: un progetto pilota osservazionale con dati sanitari raccolti in modo prospettico

L'emicrania è una malattia cronica e spesso permanente, definita da episodi ricorrenti di cefalea non provocata della durata di oltre quattro ore con uno o più sintomi invalidanti tra cui nausea, vomito, vertigini ed estrema sensibilità al suono e alla luce. Colpisce direttamente più di 1 miliardo di persone in tutto il mondo, rappresentando la condizione neurologica più comune con una prevalenza stimata a 1 anno del 15%. È circa due volte più alto nelle femmine rispetto ai maschi [5]. Negli individui di età inferiore ai 50 anni, l’emicrania rappresenta la principale causa di anni vissuti con disabilità in tutto il mondo [6] e un grave problema di salute pubblica, poiché non è sufficientemente riconosciuta e comporta notevoli costi individuali e sociali [7]. L’attuale armamentario disponibile per il trattamento dell’emicrania comprende farmaci acuti e preventivi, nonché approcci non farmacologici. Le terapie preventive utilizzate fino a poco tempo fa erano solo farmaci non specifici come beta-bloccanti, antagonisti dei canali del calcio, antidepressivi e farmaci antiepilettici, che sono spesso limitati da un’efficacia insufficiente e/o da effetti collaterali rilevanti a breve e lungo termine [8]. Più recentemente, gli anticorpi monoclonali (mAb) anti-calcitonina gene related peptide (CGRP) sono stati approvati come terapie farmacologiche preventive per l'emicrania e attualmente rappresentano un punto di svolta nel campo. Il CGRP, un neuropeptide di 37 residui prodotto in neuroni specifici mediante splicing alternativo del gene della calcitonina, agisce come un potente vasodilatatore e come neurotrasmettitore [9]. Negli esseri umani, il CGRP è presente in due isoforme, α-CGRP e β-CGRP. L’α-CGRP è la principale isoforma localizzata nel sistema nervoso sensoriale periferico e centrale [10] e svolge un ruolo chiave nel meccanismo alla base dell’emicrania, come illustrato da diverse linee di evidenza preclinica e umana. L'infusione endovenosa di questo neuropeptide provoca vasodilatazione e fa precipitare attacchi di emicrania nei soggetti con diagnosi di emicrania [11, 12]. Inoltre, è possibile misurare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di CGRP nella circolazione craniovascolare durante gli attacchi di emicrania [13]. A livello del complesso trigeminocervicale, il CGRP svolge anche un ruolo cruciale nella sensibilizzazione centrale, un passaggio fondamentale nello sviluppo dell’emicrania [14]. Di conseguenza, il blocco della trasmissione CGRPergica è diventato interessante per lo sviluppo di strategie di trattamento dell’emicrania mirate e altamente efficaci. Questi includono i mAb che legano il CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab) o il suo recettore (CGRPR; erenumab). Se utilizzati come terapie preventive in pazienti con emicrania episodica o cronica, questi nuovi mAb antiemicrania (mAb anti-CGRP) hanno mostrato efficacia nel ridurre la frequenza e l’intensità degli attacchi, nonché i sintomi associati all’emicrania. I mAb anti-CGRP sono risultati ben tollerati e sicuri secondo gli studi registrativi [15-24] e le loro estensioni in aperto fino a 5 anni [25]. Gli eventi avversi più frequenti riportati in questi studi sono stati nasofaringite, infezioni del tratto respiratorio superiore, nausea, artralgia, affaticamento e dolore nel sito di iniezione, tuttavia questi generalmente non hanno superato i tassi osservati nei bracci di trattamento con placebo [26]. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici registrativi possono differire da quelli trattati nella pratica clinica, poiché i primi sono tipicamente in numero limitato, più giovani e con un basso carico di comorbidità e farmaci concomitanti. Di conseguenza, il profilo degli eventi avversi di un dato farmaco può differire significativamente in questi due contesti, sottolineando l'importanza della sorveglianza post-marketing e degli studi osservazionali nel “mondo reale”. In base a ciò, negli studi clinici la somministrazione di mAbs anti-CGRP non ha prodotto effetti collaterali cardiovascolari significativi, il che rappresentava una preoccupazione poiché il CGRP è un potente vasodilatatore fisiologico ampiamente rappresentato nel corpo umano [15-24]. Invece, il primo mAb della classe erenumab è stato recentemente scoperto essere associato a un aumento del rischio di nuova insorgenza o peggioramento dell'ipertensione arteriosa[27], che è stata ora inclusa tra le avvertenze nell'etichetta di erenumab dalla FDA [28]. Sulla base dell’ampia distribuzione del CGRP e del suo recettore nell’organismo, potrebbero essere previsti ulteriori effetti fuori bersaglio quando i mAb anti-CGRP vengono ampiamente utilizzati nella pratica clinica. Oltre che nel sistema cardiovascolare, il sistema recettoriale CGRP/CGRP è infatti presente nel sistema nervoso centrale e periferico (in particolare nella barriera ematoencefalica, nell'ipofisi anteriore, nella ghiandola pineale e nell'area postrema), nel sistema gastrointestinale e vestibolare, nel rene e la pelle, e ha un ruolo nel sistema endocrino e nel metabolismo osseo [29]. L'obiettivo di questo studio è indagare se il trattamento con mAb anti-CGRP per 6, 12 e 24 mesi è associato a cambiamenti nella densità ossea, nella struttura e/o nel turnover metabolico nei pazienti con emicrania.

Ipotizziamo che l'uso continuo di mAb anti-CGRP causi il riassorbimento osseo, che a sua volta si riflette in un aumento dei biomarcatori catabolici ossei, una diminuzione dei biomarcatori anabolici ossei e, infine, in una ridotta densità ossea (BMD) e in un'alterata struttura trabecolare (TMS).