抗 CGRP 单克隆抗体对接受抗 CGRP 单克隆抗体治疗的偏头痛患者造成的潜在骨分解代谢效应 - 一项前瞻性收集健康相关数据的观察性试点项目

偏头痛是一种慢性且通常是终生疾病，其定义为持续四个小时以上的反复无端头痛发作，并伴有一种或多种致残症状，包括恶心、呕吐、头晕以及对声音和光极度敏感。 它直接影响全球超过 10 亿人，是最常见的神经系统疾病，估计 1 年患病率为 15%。 女性的这一比例大约是男性的两倍[5]。 在 50 岁以下的人群中，偏头痛是全球范围内致残的主要原因 [6]，并且是一个主要的公共卫生问题，因为它没有得到充分认识，导致了相当大的个人和社会成本 [7]。 目前可用的偏头痛治疗方法包括急性和预防性药物以及非药物方法。 直到最近使用的预防性治疗还只是非特异性药物，例如 β 受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、抗抑郁药和抗癫痫药物，这些药物往往受到疗效不足和/或相关的短期和长期副作用的限制 [8]。 最近，抗降钙素基因相关肽 (CGRP) 单克隆抗体 (mAb) 已被批准作为偏头痛的药物预防疗法，目前代表着该领域的游戏规则改变者。 CGRP 是一种通过降钙素基因选择性剪接在特定神经元中产生的 37 个残基神经肽，可作为有效的血管舒张剂和神经递质 [9]。 在人类中，CGRP 以两种亚型存在：α-CGRP 和 β-CGRP。 α-CGRP 是定位于外周和中枢感觉神经系统的主要异构体 [10]，在偏头痛的潜在机制中发挥着关键作用，多项临床前和人类证据表明。 静脉输注这种神经肽会引起血管舒张，并加速诊断为偏头痛的受试者的偏头痛发作 [11, 12]。 此外，在偏头痛发作期间，可以在颅血管循环中测量血浆 CGRP 浓度的增加[13]。 在三叉颈复合体中，CGRP 在中枢敏化中也发挥着至关重要的作用，这是偏头痛发展的关键步骤[14]。 因此，阻断 CGRPergic 传输已成为开发有针对性且高效的偏头痛治疗策略的吸引力。 这些包括结合 CGRP（galcanezumab、fremanezumab、eptinezumab）或其受体（CGRPR；erenumab）的 mAb。 当用作阵发性或慢性偏头痛患者的预防性治疗时，这些新型抗偏头痛单克隆抗体（抗 CGRP 单克隆抗体）可有效减少发作频率和强度以及偏头痛相关症状。 根据关键试验 [15-24]，抗 CGRP mAb 具有良好的耐受性和安全性，并且其开放标签有效期长达 5 年 [25]。 这些研究中报告的最常见的不良事件是鼻咽炎、上呼吸道感染、恶心、关节痛、疲劳和注射部位疼痛，但这些不良事件通常不超过安慰剂治疗组中观察到的发生率[26]。 然而，注册临床试验中纳入的患者可能与临床实践中治疗的患者不同，因为前者通常数量有限、年龄较小、合并症和伴随药物负担较低。 因此，特定药物的不良事件概况在这两种情况下可能存在显着差异，这凸显了上市后监测和“现实世界”观察研究的重要性。 据此，在临床试验中，抗CGRP单克隆抗体的施用并没有产生显着的心血管副作用，这引起了人们的关注，因为CGRP是一种在人体内广泛存在的强效生理性血管扩张剂[15-24]。 相反，最近发现一流的单克隆抗体 erenumab 与新发或动脉高血压恶化的风险增加有关[27]，目前 FDA 已将其纳入 erenumab 标签中的警告中[28]。 基于 CGRP 及其受体在体内的广泛分布，当抗 CGRP 单克隆抗体在临床实践中广泛使用时，可能还会出现额外的脱靶效应。 除心血管系统外，CGRP/CGRP受体系统实际上存在于中枢和周围神经系统（特别是血脑屏障、垂体前叶、松果体和后区）、胃肠道和前庭系统、肾脏等。和皮肤，并在内分泌系统和骨代谢中发挥作用[29]。 本研究的目的是调查抗 CGRP mAb 治疗超过 6、12 和 24 个月是否与偏头痛患者骨密度、结构和/或代谢更新的变化相关。

我们假设，持续使用抗 CGRP mAb 会导致骨重吸收，进而反映骨分解代谢生物标志物增加、骨合成代谢生物标志物减少，最终导致骨密度 (BMD) 降低和小梁结构 (TMS) 改变。