Potenzielle osteokatabole Wirkung durch Anti-CGRP-mAbs bei Migränepatienten, die mit Anti-CGRP-mAbs behandelt werden – ein Beobachtungspilotprojekt mit prospektiv gesammelten gesundheitsbezogenen Daten

Migräne ist eine chronische und oft lebenslange Krankheit, die durch wiederkehrende, unprovozierte Kopfschmerzepisoden von mehr als vier Stunden Dauer mit einem oder mehreren beeinträchtigenden Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und extremer Empfindlichkeit gegenüber Geräuschen und Licht gekennzeichnet ist. Mehr als eine Milliarde Menschen weltweit sind davon direkt betroffen und stellen mit einer geschätzten 1-Jahres-Prävalenz von 15 % die häufigste neurologische Erkrankung dar. Bei Frauen ist sie etwa doppelt so hoch wie bei Männern [5]. Bei Personen unter 50 Jahren stellt Migräne weltweit die häufigste Ursache für jahrelange Behinderung dar [6] und ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit, da sie nicht ausreichend erkannt wird, was zu erheblichen individuellen und gesellschaftlichen Kosten führt [7]. Das derzeit verfügbare Arsenal an Migränebehandlungen umfasst akute und präventive Medikamente sowie nicht-pharmakologische Ansätze. Präventive Therapien, die bis vor Kurzem eingesetzt wurden, waren lediglich unspezifische Medikamente wie Betablocker, Kalziumkanalantagonisten, Antidepressiva und Antiepileptika, die oft durch unzureichende Wirksamkeit und/oder relevante kurz- und langfristige Nebenwirkungen eingeschränkt waren [8]. In jüngerer Zeit wurden monoklonale Anti-Calcitonin-Gen-verwandte-Peptide (CGRP)-Antikörper (mAbs) als pharmakologische Präventivtherapien für Migräne zugelassen und stellen derzeit einen Wendepunkt auf diesem Gebiet dar. CGRP, ein Neuropeptid mit 37 Resten, das in bestimmten Neuronen durch alternatives Spleißen des Calcitonin-Gens produziert wird, wirkt sowohl als starker Vasodilatator als auch als Neurotransmitter [9]. Beim Menschen liegt CGRP in zwei Isoformen vor, α-CGRP und β-CGRP. α-CGRP ist die wichtigste Isoform, die im peripheren und zentralen sensorischen Nervensystem lokalisiert ist [10] und spielt eine Schlüsselrolle im zugrunde liegenden Mechanismus der Migräne, wie mehrere präklinische und menschliche Erkenntnisse belegen. Die intravenöse Infusion dieses Neuropeptids löst eine Gefäßerweiterung aus und löst Migräneattacken bei Personen aus, bei denen Migräne diagnostiziert wurde [11, 12]. Darüber hinaus kann bei Migräneattacken ein Anstieg der Plasma-CGRP-Konzentrationen im kraniovaskulären Kreislauf gemessen werden [13]. Im Trigeminozervikalkomplex spielt CGRP auch eine entscheidende Rolle bei der zentralen Sensibilisierung, einem entscheidenden Schritt bei der Entwicklung von Migränekopfschmerzen [14]. Dementsprechend ist die Blockade der CGRPergic-Übertragung für die Entwicklung gezielter und hochwirksamer Migränebehandlungsstrategien attraktiv geworden. Dazu gehören mAbs, die CGRP (Galcanezumab, Fremanezumab, Eptinezumab) oder seinen Rezeptor (CGRPR; Erenumab) binden. Bei der Anwendung als vorbeugende Therapie bei Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne erwiesen sich diese neuen Anti-Migräne-mAbs (Anti-CGRP-mAbs) als wirksam bei der Verringerung der Häufigkeit und Intensität von Anfällen sowie der mit Migräne verbundenen Symptome. Anti-CGRP-mAbs waren laut Schlüsselstudien [15–24] und ihren offenen Verlängerungen bis zu 5 Jahren [25] gut verträglich und sicher. Die in diesen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Übelkeit, Arthralgie, Müdigkeit und Schmerzen an der Injektionsstelle. Diese übertrafen jedoch im Allgemeinen nicht die in den Placebo-Behandlungsarmen beobachteten Häufigkeiten [26]. Allerdings können sich die in Registrierungsstudien einbezogenen Patienten von denen unterscheiden, die in der klinischen Praxis behandelt werden, da erstere in der Regel zahlenmäßig begrenzt und jünger sind und eine geringe Belastung durch Komorbiditäten und Begleitmedikationen aufweisen. Folglich kann sich das Nebenwirkungsprofil eines bestimmten Arzneimittels in diesen beiden Kontexten erheblich unterscheiden, was die Bedeutung der Überwachung nach dem Inverkehrbringen und von Beobachtungsstudien aus der „realen Welt“ unterstreicht. Demnach führte die Verabreichung von Anti-CGRP-mAbs in klinischen Studien zu keinen signifikanten kardiovaskulären Nebenwirkungen, was Anlass zur Sorge gab, da CGRP ein starker physiologischer Vasodilatator ist, der im menschlichen Körper weit verbreitet ist [15-24]. Stattdessen wurde kürzlich festgestellt, dass der erstklassige mAb Erenumab mit einem erhöhten Risiko für das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer arteriellen Hypertonie verbunden ist[27], was nun von der FDA in die Warnhinweise in der Erenumab-Kennzeichnung aufgenommen wurde [28]. Aufgrund der weiten Verbreitung von CGRP und seinem Rezeptor im Körper sind möglicherweise auch zusätzliche Off-Target-Effekte zu erwarten, wenn Anti-CGRP-mAbs in der klinischen Praxis in großem Umfang eingesetzt werden. Neben dem Herz-Kreislauf-System ist das CGRP/CGRP-Rezeptorsystem tatsächlich im zentralen und peripheren Nervensystem (insbesondere der Blut-Hirn-Schranke, der Hypophyse anterior, der Zirbeldrüse und der Area postrema), dem Magen-Darm- und Vestibularsystem sowie der Niere vorhanden und der Haut und spielt eine Rolle im endokrinen System und im Knochenstoffwechsel [29]. Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob eine Behandlung mit Anti-CGRP-mAbs über 6, 12 und 24 Monate mit Veränderungen der Knochendichte, -struktur und/oder des Stoffwechselumsatzes bei Migränepatienten verbunden ist.

Wir nehmen an, dass die kontinuierliche Verwendung von Anti-CGRP-mAbs eine Knochenreabsorption verursacht, die sich wiederum in erhöhten katabolen Knochenbiomarkern, verringerten anabolen Knochenbiomarkern und letztendlich in einer verringerten Knochendichte (BMD) und einer veränderten Trabekelstruktur (TMS) widerspiegelt.