脳低リスク動脈瘤定位放射線手術試験 (BLAST)

この研究は、定位放射線手術 (SRS) を受けているグループと対照の観察グループを比較する、第 2 相 2 群非盲検試験として設計されています。

サンプルサイズ

これはフェーズ 2 の安全性と実現可能性の研究であるため、有効性を高めるための電力供給は必要ありません。 最初の目標サンプルサイズは、SRS グループの患者 20 名、コントロール グループの患者 20 名です。 これは、発生率が 5% を超える SRS に関連する合併症を検出し、一部の患者で消失が達成できるかどうかを評価するには十分なはずです。

いずれかのグループで 20 人の患者という目標が達成された場合は、各グループ 20 人の患者という目標に達するまで、2 番目のグループでのみ募集します。

設定と審査

対象となる可能性のある患者は、脳神経外科受診時または外来クリニックでの経過観察時に血管神経外科医によってスクリーニングされます。 医師は患者に研究プロジェクトの存在を知らせ、研究看護師に会うことを申し出ます。 患者が同意した場合、看護師は診察後 2 時間以内に患者に会います。 研究看護師は研究を発表し、資格があることを確認し、書面による同意を取得します。 同意書のコピーは患者に渡され、もう 1 枚は患者の研究カルテに保管されます。 被験者はいつでも自由に研究への参加を中止することができます。

変数とデータ収集

測定された変数を以下に示します。

- 治療 (二値: SRS/なし、独立変数)

人口統計およびベースライン変数データ

• 登録時年齢（継続（年）、初回アンケート）
• 性別（女性/男性の2値、初回アンケート）
• 糖尿病 (二値: いいえ/はい、初回アンケート)
• 高血圧 (二値: いいえ、はい、最初のアンケート)
• 積極的な喫煙 (二値: いいえ/はい、最初のアンケート、非活動的であるとみなされるには、被験者は 4 週間以上禁煙していなければなりません。)
• 累積喫煙量（連続：パック年、初回アンケート）
• 現在の飲酒量（継続：週当たりの飲酒量、初回アンケート）
• 関連する要素 (自由記述、最初のアンケート)

臨床所見

-動脈瘤はどのようにして発見されたのですか？ （カテゴリー：偶発的発見/家族歴によるスクリーニング画像検査/その他（具体的に記載してください）、初回アンケート）

登録時の CTA スキャン

• CTA スキャンの日付 (日付、医療記録)
• 動脈瘤の位置 (カテゴリ: A1/ACom/A2/M1/MCA 分岐/M2/前脈絡膜/眼科/上下垂体/PCom、登録時の CTA スキャン)
• 動脈瘤の側面 (カテゴリ: 右/左/正中線、登録時の CTA スキャン)
• 動脈瘤容積（連続（mm3）、登録時のCTAスキャン、容積はセグメンテーションによって測定されます）
• 動脈瘤の高さ (z) (連続 (mm)、登録時の CTA スキャン、首に垂直な最長軸で測定)
• 動脈瘤幅 (x) (連続 (mm)、登録時の CTA スキャン、高さに対して垂直な最長軸で測定)
• 動脈瘤幅 (y) (連続 (mm)、登録時の CTA スキャン、高さと幅の両方に垂直な最長軸で測定 (x))
• 動脈瘤ネックの直径 (連続 (mm)、登録時の CTA スキャン)
• 動脈瘤表面積 (連続 (mm2)、登録時の CTA スキャン、セグメント化されたボリュームから計算)
• 動脈瘤アスペクト比 (AR) (連続、AR は破裂リスクの優れた予測因子である 2D 形状指標です 22)
• 動脈瘤非球形性指数 (NSI) (継続的、NSI は現在、形状指数の中で破裂を予測する最良の指標です。 動脈瘤と等体積の球体との形状のずれがどの程度あるかを 3D で示す指標です）

SRS治療

• 治療日（日付、診療記録）
• 治療は完全に行われましたか? (バイナリ: はい/いいえ、医療記録)
• 合計治療時間 (連続 (分)、GammaPlan 記録)
• ビームオン時間（連続（分）、GammaPlan記録）
• 最大線量 (連続 (Gy)、GammaPlan 記録)
• マージン線量 (連続 (Gy)、GammaPlan 記録)
• 等線量線(連続(%)、GammaPlan記録)
• アイソセンターの数 (連続、GammaPlan 記録)
• 治療量（連続（mm3）、GammaPlan記録）
• 脳幹 12 Gy ボリューム (連続 (mm3)、GammaPlan 記録)
• 最大視交叉線量（連続（Gy）、GammaPlan記録）

放射線学的追跡調査（SRS 後 6、12、24、および 36 か月後の CTA、SRS 後 12 か月および 36 か月後の MRI）

• フォローアップの日付 (日付、CTA)
• 動脈瘤を完全に消す？ (バイナリ: はい/いいえ、CTA)
• 動脈瘤破裂？ (二値: はい/いいえ、CTA、動脈瘤破裂が発生した場合、動脈瘤破裂報告書を記入する必要があります)
• 動脈瘤容積（Continuous (mm3)、CTA、容積はセグメンテーションによって測定されます）
• 動脈瘤の高さ (z) (連続 (mm)、CTA、首に垂直な最長軸で測定)
• 動脈瘤幅 (x) (連続 (mm)、CTA、高さに対して垂直な最長軸で測定)
• 動脈瘤幅 (y) (連続 (mm)、CTA、高さと幅 (x) の両方に垂直な最長軸で測定)
• 動脈瘤ネック径（連続（mm）、CTA）
• 動脈瘤表面積 (連続 (mm2)、CTA、セグメント化されたボリュームから計算)
• 動脈瘤アスペクト比 (AR) (連続、AR は破裂リスクの優れた予測因子である 2D 形状指標です 22)
• 動脈瘤非球形性指数 (NSI) (継続的、NSI は現在、形状指数の中で破裂を予測する最良の指標です。 これは、動脈瘤と等しい体積の球体との間に形状の偏差がどの程度あるかを示す 3D 指標です)。
• 放射線誘発性の悪影響の証拠はありますか? (バイナリ: はい (詳しく説明してください)/いいえ、MRI)

6、12、24、36か月後の臨床追跡調査

• 臨床フォローアップの日付 (日付、医療記録)
• 動脈瘤破裂 (バイナリ: はい/いいえ、医療記録)

動脈瘤が破裂した場合:

• 破裂日（日付、医療記録）
• SAH グレード (カテゴリ: I/II/III/IV/V、医療記録、世界脳神経外科学会連盟 (WFNS) の定義による)
• 治療の合併症:
• 新たな神経学的欠損 (カテゴリー: なし/グレード 1/グレード 2/グレード 3、医療記録および追跡調査アンケート、CTCAE v5 による等級付け)
• 脳浮腫 (カテゴリ: なし/グレード 3/グレード 4/グレード 5、医療記録およびフォローアップ質問票、CTCAE v5 による等級付け)
• 脳卒中 (分類: なし/グレード 1/グレード 2/グレード 3/グレード 4/グレード 5、医療記録および追跡調査アンケート、CTCAE v5 による等級付け)
• 放射線壊死 (カテゴリ: なし/グレード 1/グレード 2/グレード 3/グレード 4/グレード 5、医療記録および追跡調査アンケート、CTCAE v5 による等級付け)
• 新規発作 (カテゴリ: なし/グレード 1/グレード 2/グレード 3/グレード 4/グレード 5、医療記録およびフォローアップ質問票、CTCAE v5 による等級付け)
• 発作頻度の増加 (二値: はい/いいえ、医療記録および追跡調査アンケート)
• 頭痛 (カテゴリ: なし/グレード 1/グレード 2/グレード 3、医療記録および追跡調査アンケート、CTCAE v5 による等級付け)
• 顔面痛 分類: なし/グレード 1/グレード 2/グレード 3、医療記録およびフォローアップアンケート、CTCAE v5 による等級付け)
• その他 (具体的に) (カテゴリ: なし/グレード 1/グレード 2/グレード 3/グレード 4/グレード 5、医療記録および追跡調査アンケート、CTCAE v5 による採点)

もしそうなら：

• 最初の症状の日付 (日付、医療記録、追跡調査アンケート)
• 合併症の説明（自由記述、医療記録、フォローアップアンケート）
• 治療 (カテゴリ: 治療は成功しました/治療はされましたが症状は持続します/治療はされませんが症状は治まりました/治療はされず症状は持続します、医療記録とフォローアップアンケート)
• 治療内容（自由記述、診療録）
• 最後の症状の日付（症状が治まった場合）（日付、医療記録、フォローアップアンケート）

SRS 後のその他の治療:

- 外科的介入 (二値: はい/いいえ、医療記録)

そうであれば：

• 手術日（日付、カルテ）
• 手術の緊急性 (カテゴリ: 待機手術/緊急手術、医療記録、緊急手術とは、翌日まで待てない手術のことです。)
• 手術内容（カルテ）
• 血管内処置 (二値: Yes/No、医療記録)

そうであれば：

• 処置日（日付、医療記録）
• 手術の緊急性 (カテゴリ: 待機手術/緊急手術、医療記録、緊急血管内手術とは、翌日まで待てない手術です)。
• 手続き内容（カルテ）

死亡 (バイナリ: はい/いいえ、医療記録)

そうであれば：

- 死亡日（日付、医療記録）

測定器

CTAスキャン

CTA スキャンは非侵襲性であるため、臨床現場では頭蓋内動脈瘤の診断と追跡調査に一般的に使用されています8。 これは、頭蓋骨とその内容物の三次元再構成を可能にする X 線画像技術であり、頭蓋内動脈瘤に対する感度は 0.77 ～ 0.97、特異度は 0.87 ～ 1.00 の範囲であると報告されています12。 この検査を行うには、患者はスキャナーが設置されている放射線科に行く必要があります。 スキャン自体には 15 ～ 30 分かかります。その間、患者は仰向けに寝ています。 検査に痛みはありませんが、閉所恐怖症の患者の中にはスキャナーの中にいる間、一時的に不安を感じる人もいます。

このプロトコルの CTA スキャンでは、血管を不透明にするためにヨウ素溶液を静脈内注射する必要があります。 このステップでは、スキャン中に IV ラインを設置する必要があります。 患者がヨウ素溶液に対してアレルギーがある場合は、抗ヒスタミン薬とコルチコステロイドによる脱感作プロトコールが開始されます。 腎不全（eGFR < 60mL/min）の場合、患者は水分補給を行うか、別の治療法（MRA または DSA）を検討する必要があります。

スキャン後、被験者は自宅に戻ることができます。

この研究の放射線学的追跡調査スケジュールは、CHUS で UIA に対して実施される標準的な放射線学的追跡調査に従うように考えられています。 したがって、追跡CTAスキャンは研究の標準化されたスケジュールに準拠するために研究看護師によって処方されますが、この試験以外でCHUSで観察された患者に関して追加の検査は必要ありません。

動脈瘤の体積と寸法は、Osirix 6.5 (Pixmeo、ジュネーブ、スイス) ソフトウェア内のセグメンテーション機能を使用して測定されます。 放射線学的閉塞は、動脈瘤があった箇所に測定可能な動脈壁の拡張が残存していないことと定義されます。 研究が完了すると、一次および二次転帰の分析に使用される公式の測定は、盲検の独立した放射線科医 1 名によって実施されます。

磁気共鳴画像法 (MRI)

MRI は、強力な磁場、陽子密度、高周波を使用して、詳細な解剖学的画像を非侵襲的に生成します。 画像鮮明度が優れているため、脳実質の完全性を評価するための好ましい方法です。 患者には、チューブ状の磁石の中に横たわり、20～30分間静止してもらいます。 検査に痛みはありませんが、閉所恐怖症の患者の中にはスキャナーの中にいる間一時的に不安を感じる人もいます。

このプロトコルで使用される MRI シーケンスには、コントラスト強調の有無にかかわらず、標準的な T1 強調シーケンス、FLAIR シーケンス、拡散強調シーケンスが含まれます。 したがって、特定の構造の可視性を高めるために、スキャンおよびガドリニウムの投与の間、IV ラインを設置する必要があります。 患者がガドリニウム溶液に対してアレルギーがある場合は、抗ヒスタミン薬とコルチコステロイドによる脱感作プロトコールが開始されます。 重度の腎不全（eGFR < 30 mL/min）の場合、患者は水分を過剰に補給するか、造影剤を投与せずに画像を撮影する必要があります。

患者はスキャン後すぐに活動を再開できます。

この研究の放射線学的追跡調査スケジュールは、CHUS で UIA に対して実施される標準的な放射線学的追跡調査に従うように考えられています。 したがって、研究の標準化されたスケジュールに従うために研究看護師によってフォローアップ MRI が処方されますが、この試験以外で CHUS で観察された患者に関して追加の検査は必要ありません。

学習の流れ

本人確認と登録

• 潜在的に適格な被験者の特定は、神経血管外科医による診察またはフォローアップ時に行われます。 患者の同意があれば、研究看護師が呼ばれます。
• 登録は研究看護師によって行われ、最初の診察から 2 時間以内に患者に会います。 看護師はプロジェクトを提示し、書面による同意を取得します。 同意書の紙のコピーが患者に渡され、別の同意書に署名されて患者の研究記録に保管されます。

初期データ収集

インフォームド・コンセントの後、研究看護師は次のことを行いました。

• 最初のアンケートに回答します);
• 地域の PI の下で、SRS グループの患者に対する SRS 手順のスケジュールを設定します。
• ローカル PI の下で、対照群に対して 6 か月後のフォローアップ CTA スキャンを処方します。

SRS治療

• SRS は SRS グループの患者に対して実行されます。
• 研究看護師は、現地の PI の下で、SRS グループに対して 6 か月後のフォローアップ CTA スキャンを処方します。

フォローアップ

6か月目:

コントロール CTA スキャンが実行されます。

• 研究看護師は、動脈瘤の解消を評価する現地の PI に連絡します。
• 研究看護師は、12 か月目に対照 CTA スキャンと MRI を処方します。

12か月目:

• コントロールのCTAスキャンとMRIが実行されます
• 研究看護師は、動脈瘤の解消を評価する現地の PI に連絡します。
• 研究看護師は、生後 24 か月目に対照 CTA スキャンを処方します。

24 か月目:

• コントロール CTA スキャンが実行されます
• 研究看護師は、動脈瘤の解消を評価する現地の PI に連絡します。
• 研究看護師は、36 か月目に対照 CTA スキャンと MRI を処方します。

36か月目:

• コントロールのCTAスキャンとMRIが実行されます
• 研究看護師は、動脈瘤の解消を評価する現地の PI に連絡します。
• 経過観察のスケジュールは主治医の判断により決定されます。

研究の実施に関する詳細

有害事象の監視

SRS に関連する可能性のある有害事象 (AE) は、計画されたフォローアップごとに、放射線検査やフォローアップ アンケートを通じて体系的に記録されます。

さらに、治療チームは、SRS に関連する可能性のある AE を検出後 24 時間以内に現地の主任研究者に通知する必要があります。 現地PIは5日以内に調整センターに通知します。

深刻な AE は、次のいずれかの特徴を持つ AE です。

• 被験者の死につながります。
• 被験者の生命を脅かすもの。
• 入院が必要、または入院が延長される。
• 永続的または重大な障害につながる。
• 永続的、重大な、または先天的異常を引き起こします。

予期せぬ出来事とは、治療の合併症および副作用のリストに記載されていない、SRS に起因する合併症です。

重篤な有害事象を積極的に特定できるように、被験者の一人が入院した場合に研究チームに通知される仕組みが導入される予定です。

データ収集

この研究の一環として収集されたすべてのデータは、次のシステムのいずれかに保存されます。

患者の論文研究記録:

• これは、研究センター内の研究看護師によって施錠されたオフィスに保管されている紙ファイルです。
• このファイルに保存される文書には、署名済みの同意書、最初のアンケート、フォローアップのアンケート、AE レポートまたは動脈瘤破裂レポートなどのすべての紙のフォームが含まれます。
• 患者の病院の医療記録: これは患者の標準的な医療記録です。 これには、実行されたすべての画像検査が含まれます。

収集されたすべてのデータは、研究結果の公表後 25 年間保管されます。

データ分析

最後の被験者の最後の追跡調査が実行されると、データは Excel スプレッドシートにまとめられ、SPSS を使用して事前に計画された統計分析が実行されます。 データは、以下に示す統計テストを使用して分析されます。

詳細な統計分析とコンピューター プログラムは、被験者の登録が終了する前に公開されます。

両グループ間の研究特性の比較 (SRS vs. 対照)

• 登録被験者数（バイナリ、Chi2、フィッシャーの直接確率検定）
• 追跡調査中に失われた被験者の数 (バイナリ、Chi2、フィッシャーの直接確率検定)

両グループ間のベースライン特性の比較 (SRS vs. コントロール)

• 登録時の平均年齢 (歳) (連続、標準偏差、スチューデント T 検定 vs マンウィズニー)
• 性別 (% 男性) (連続、スチューデント T 検定 vs マンウィズニー)
• 活動的喫煙者 (%) (継続的、スチューデント T 検定 vs マンウィズニー)
• 平均累積喫煙量（パック年）（連続、標準偏差、スチューデント T 検定 vs Mann-Withney）
• 現在のアルコール摂取量（週あたりのアルコール飲料の数）（連続、標準偏差、スチューデント T 検定 vs マンウィズニー）
• 診断時の平均動脈瘤容積 (mL) (連続、標準偏差、スチューデント T 検定 vs Mann-Withney)

介入の効果 (SRS vs. 対照群)

• 主要結果（連続、スチューデント T 検定 vs Mann-Withney）
• 動脈瘤容積の変化（一連の連続値、反復測定分散分析）
• 動脈瘤分解能 (バイナリ、Chi2、フィッシャー直接確率検定)

すべての被験者の主要アウトカムを満たすための危険因子（主要アウトカムが満たされたか満たされなかった）

評価すべきリスク要因:

• 投与された治療 (SRS vs 何もしない)
• 年
• 現在のアルコール摂取量
• 積極的な喫煙
• 高血圧
• 累積喫煙
• 動脈瘤の位置
• 動脈瘤の初期容積
• 動脈瘤AR
• 動脈瘤 NSI (ロジスティック回帰)

SRS グループのみの患者における主要転帰を満たすための危険因子（主要転帰を満たすか満たさない）

評価すべきリスク要因:

• 処理量
• 最大線量
• 線量率
• BED (ロジスティック回帰)

SRS グループの患者のみを対象とした 3 年後の動脈瘤閉塞の危険因子が CT 血管造影 (CTA) によって確認された

評価すべきリスク要因:

• 年
• 現在のアルコール摂取量
• 積極的な喫煙
• 高血圧
• 累積喫煙
• 動脈瘤の位置
• 動脈瘤の初期容積
• 処理量
• 最大線量
• 線量率
• BED (ロジスティック回帰)

全被験者の潜伏期間中の血管内治療または外科的動脈瘤治療の危険因子

評価すべきリスク要因:

• 投与された治療 (SRS vs 何もしない)
• 年
• 現在のアルコール摂取量
• 積極的な喫煙
• 高血圧
• 累積喫煙
• 動脈瘤の位置
• 動脈瘤の初期容積
• 動脈瘤AR
• 動脈瘤 NSI (ロジスティック回帰)

SRS グループのみの患者のベースラインと比較した動脈瘤容積の変化の危険因子

評価すべきリスク要因:

• 年
• 現在のアルコール摂取量
• 積極的な喫煙
• 高血圧
• 累積喫煙
• 動脈瘤の位置
• 動脈瘤の初期容積
• 処理量
• 最大線量
• 線量率
• BED (ロジスティック回帰)

SRS グループのみの患者のベースラインに対する動脈瘤形状指数の変化の危険因子

評価すべきリスク要因:

• 年
• 現在のアルコール摂取量
• 積極的な喫煙
• 高血圧
• 累積喫煙
• 動脈瘤の位置
• 動脈瘤の初期容積
• 処理量
• 最大線量
• 線量率
• BED (ロジスティック回帰)

SRS グループの患者のみの放射線誘発性合併症発生の危険因子

評価すべきリスク要因:

• 年
• 糖尿病
• 現在のアルコール摂取量
• 積極的な喫煙
• 累積喫煙
• 動脈瘤の位置
• 動脈瘤の初期容積
• 処理量
• 最大線量
• 線量率
• マージンドーズ量
• BED (ロジスティック回帰)

安全性分析 (SRS 対対照群)

- 脳卒中 (バイナリ、Chi2、フィッシャーの直接確率検定)

倫理的配慮

自由かつインフォームド・コンセント

同意は無料で通知されます。 具体的には：

• 登録は治療チームから独立した研究看護師によって行われます。
• SRS グループへの登録を増やすよう患者に圧力をかけることはありません。 これは、介入群の患者のニーズと同様に、観察コホートの患者のニーズも等しいという事実によって裏付けられています。
• 治療に同意できない患者は研究に参加できません。
• 被験者はいつでも研究を中止することができます。
• この研究に参加しても、患者の管理や状態の最適な治療に必要な検査や施設へのアクセスが変わるわけではありません。

研究参加に関連するリスク

被験者が直面するリスクの一部は病状 (UIA) に関連しており、研究への参加に関係なく存在します。 これらのリスクには、CTA および MRI スキャン、および実行される可能性のある外科的/血管内処置に関連するリスクが含まれます。 これらのリスクは研究への参加とは関係がないため、同意書では説明されません。

研究への参加に関連するリスクは次のとおりです。

SRS 治療に関連するリスク (介入グループの被験者の場合)。 この治療法はよく知られており、すでに神経外科医によって広く使用されており、忍容性も良好です。 報告されている副作用は次のとおりです。

• 頭痛
• 発作
• 吐き気
• 脳浮腫
• 局所的な神経学的欠損（治療された病変の位置に応じて）
• 放射線壊死

CTA および MRI スキャンに関連するリスクは研究への参加とは関連しておらず、議論されていません。

研究参加に関するデメリット

被験者は登録日に研究看護師と面談する必要があり、SRS を受けることを選択した患者は丸 1 日を処置に費やす必要があります。

機密保持

研究中は機密保持が厳格に尊重されます。 紙のチャートを使用すると、データ セキュリティが侵害される可能性が制限され、分析時に Excel に転送されるのは通貨建てデータのみです。

参加者補償

この研究への参加に対する報酬はありません。