Стереотаксическое радиохирургическое исследование аневризмы головного мозга низкого риска (BLAST)

Это исследование задумано как открытое исследование фазы 2 с участием двух групп, в котором сравнивается группа, перенесшая стереотаксическую радиохирургию (SRS), с контрольной группой наблюдения.

Размер образца

Это второй этап исследования безопасности и осуществимости, поэтому для обеспечения эффективности подача питания не требуется. Первоначальный целевой размер выборки составляет 20 пациентов в группе SRS и 20 пациентов в контрольной группе. Этого должно быть достаточно для выявления осложнений, связанных с СРС, частота встречаемости которых превышает 5%, и оценки возможности достижения облитерации у некоторых пациентов.

Если в одной из групп будет достигнута цель в 20 пациентов, мы будем набирать только во вторую группу, пока не будет достигнута цель в 20 пациентов в группе.

Настройка и проверка

Потенциально подходящие пациенты будут проверены сосудистыми нейрохирургами во время нейрохирургической консультации или последующего наблюдения в амбулаторной клинике. Врач сообщит пациенту о существовании исследовательского проекта и предложит ему встретиться с медсестрой-исследователем. Если пациент согласен, медсестра встретится с ним в течение двух часов после консультации. Медсестра-исследователь представит исследование, подтвердит его право на участие и получит письменное согласие. Копия формы согласия будет передана пациенту, а другая будет сохранена в карте исследования пациента. Субъект имеет право прекратить свое участие в исследовании в любое время.

Переменные и сбор данных

Измеряемые переменные представлены ниже.

- Лечение (бинарный: SRS/Нет, независимая переменная)

Данные демографических и базовых переменных

• Возраст при зачислении (непрерывно (лет), первоначальная анкета)
• Пол (двоичный код: женский/мужской, первоначальная анкета)
• Сахарный диабет (Двоичный вариант: Нет/Да, первоначальный вопросник)
• Гипертония (двоичный вариант: нет, да, первоначальный опросник)
• Активное курение (двоичный вариант: нет/да, первоначальный опросник. Чтобы считаться неактивным, субъект должен бросить курить более 4 недель).
• Совокупное курение (непрерывное: пачка-год, первоначальный опросник)
• Текущее употребление алкоголя (постоянно: количество алкогольных напитков в неделю, первоначальный вопросник)
• Любой соответствующий фактор (Свободный текст, Первоначальная анкета)

Клиническая картина

- Как была обнаружена аневризма? (Категорийное: Случайное обнаружение/Скрининговая визуализация на основании семейного анамнеза/Другое (пожалуйста укажите), Первоначальный опросник)

CTA-сканирование при регистрации

• Дата сканирования КТА (Дата, медицинская карта)
• Расположение аневризмы (категориальные: A1/ACom/A2/M1/бифуркация MCA/M2/передняя хориоидальная оболочка/офтальмологический/верхний гипофизарный отдел/PCom, КТА-сканирование при включении в исследование)
• Сторона аневризмы (категориальная: правая/левая/срединная, КТА-сканирование при включении в исследование)
• Объем аневризмы (непрерывный (мм3), КТА-сканирование при регистрации, объем будет измеряться путем сегментации)
• Высота аневризмы (z) (непрерывно (мм), КТА-сканирование при регистрации, измерение по самой длинной оси, перпендикулярно шее)
• Ширина аневризмы (x) (непрерывно (мм), КТА-сканирование при регистрации, измерено по самой длинной оси, перпендикулярно высоте)
• Ширина аневризмы (y) (непрерывно (мм), КТА-сканирование при регистрации, измерение по самой длинной оси, перпендикулярно высоте и ширине (x))
• Диаметр шейки аневризмы (непрерывный (мм), КТА-сканирование при включении в исследование)
• Площадь поверхности аневризмы (непрерывно (мм2), КТА-сканирование при включении, рассчитывается на основе сегментированного объема)
• Соотношение сторон аневризмы (AR) (непрерывное, AR — это двухмерный индикатор формы, который является хорошим предиктором риска разрыва22)
• Индекс несферичности аневризмы (NSI) (непрерывный, NSI в настоящее время является лучшим предиктором разрыва среди индексов формы. Это 3D-индикатор того, насколько сильно отклонение формы между аневризмой и сферой равного объема)

Лечение СРС

• Дата лечения (Дата, Медицинская карта)
• Было ли проведено лечение полностью? (Двоичный код: Да/Нет, Медицинская карта)
• Общее время лечения (непрерывное (мин), запись GammaPlan)
• Время включения луча (непрерывно (мин), запись GammaPlan)
• Максимальная доза (непрерывная (Гр), запись GammaPlan)
• Предельная доза (непрерывная (Гр), запись GammaPlan)
• Линия изодозы (непрерывная (%), запись GammaPlan)
• Кол-во изоцентров (непрерывно, запись GammaPlan)
• Объем обработки (непрерывный (мм3), запись GammaPlan)
• Объем ствола мозга 12 Гр (непрерывный (мм3), запись GammaPlan)
• Максимальная доза перекреста зрительных нервов (непрерывная (Гр), запись GammaPlan)

Рентгенологическое наблюдение (КТА через 6, 12, 24 и 36 месяцев после СРС, МРТ через 12 и 36 месяцев после СРС)

• Дата наблюдения (Дата, CTA)
• Полная облитерация аневризмы? (Двоичный код: Да/Нет, призыв к действию)
• Разрыв аневризмы? (Двоичный: Да/Нет, CTA. Если произошел разрыв аневризмы, необходимо заполнить отчет о разрыве аневризмы)
• Объем аневризмы (непрерывный (мм3), CTA, объем будет измеряться путем сегментации)
• Высота аневризмы (z) (непрерывная (мм), CTA, измеряется по самой длинной оси, перпендикулярно шейке)
• Ширина аневризмы (x) (непрерывная (мм), CTA, измеряется по самой длинной оси, перпендикулярно высоте)
• Ширина аневризмы (y) (непрерывная (мм), CTA, измеряется по самой длинной оси, перпендикулярной высоте и ширине (x))
• Диаметр шейки аневризмы (непрерывный (мм), CTA)
• Площадь поверхности аневризмы (непрерывная (мм2), CTA, рассчитанная на основе сегментированного объема.)
• Соотношение сторон аневризмы (AR) (непрерывное, AR — это двухмерный индикатор формы, который является хорошим предиктором риска разрыва22)
• Индекс несферичности аневризмы (NSI) (непрерывный, NSI в настоящее время является лучшим предиктором разрыва среди индексов формы. Это трехмерный индикатор того, насколько сильно отклонение формы аневризмы от сферы равного объема.)
• Доказательства неблагоприятного воздействия радиации? (Двоичный: Да (пожалуйста, подробно)/Нет, МРТ)

Клиническое наблюдение через 6, 12, 24 и 36 месяцев.

• Дата клинического наблюдения (Дата, Медицинская карта)
• Разрыв аневризмы (Двоичный вариант: Да/Нет, медицинская карта)

Если аневризма все-таки разорвалась:

• Дата разрыва (Дата, медицинская карта)
• Степень САК (Категория: I/II/III/IV/V, медицинская карта, согласно определению Всемирной федерации нейрохирургических обществ (WFNS))
• Осложнения лечения:
• Новый неврологический дефицит (Категорический: нет/степень 1/степень 2/степень 3, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения, по шкале CTCAE v5)
• Отек мозга (Категория: нет/3 степень/4 степень/5 степень, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения, по шкале CTCAE v5)
• Инсульт (категориальный: нет/1 степень/2 степень/3 степень/4 степень/5 степень, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения, по шкале CTCAE v5)
• Радиационный некроз (категориальный: нет/степень 1/степень 2/степень 3/степень 4/степень 5, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения, по шкале CTCAE v5)
• Припадок de novo (категориальный: нет/степень 1/степень 2/степень 3/степень 4/степень 5, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения, по шкале CTCAE v5)
• Увеличение частоты приступов (Двоичный вариант: Да/Нет, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения)
• Головная боль (Категория: нет/степень 1/степень 2/степень 3, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения, по шкале CTCAE v5)
• Боль в лице Категориальная: нет/1 степень/2 степень/3 степень, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения, по шкале CTCAE v5)
• Другое (укажите) (Категорийное: нет/уровень 1/уровень 2/уровень 3/уровень 4/уровень 5, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения, по шкале CTCAE v5)

Если так:

• Дата появления первых симптомов (Дата, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения)
• Описание осложнения (Произвольный текст, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения)
• Лечение (категориальное: успешно лечится/лечится, но симптомы сохраняются/не лечится, но симптомы стихают/не лечится, а симптомы сохраняются, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения)
• Описание лечения (Свободный текст, Медицинская карта)
• Дата последних симптомов (если симптомы исчезли) (Дата, медицинская карта и анкета для последующего наблюдения)

Другие методы лечения после СРС:

- Хирургическое вмешательство (Двоичный код: Да/Нет, Медицинская карта)

Если да:

• Дата операции (Дата, медицинская карта)
• Срочная операция (Категория: Плановая операция/Срочная операция, Медицинская карта. Срочная операция – это процедура, которая не может отложиться до следующего дня.)
• Детали операции (медицинская карта)
• Эндоваскулярная процедура (бинарный вариант: Да/Нет, медицинская карта)

Если да:

• Дата процедуры (Дата, медицинская карта)
• Срочность процедуры (Категория: Плановая хирургия/Срочная хирургия, Медицинская карта, Срочная эндоваскулярная хирургия – это процедура, которая не может ждать до следующего дня.)
• Подробности процедуры (медицинская карта)

Смерть (двоичный код: Да/Нет, медицинская карта)

Если да:

- Дата смерти (Дата, Медицинская карта)

Измерительные приборы

СТА-скан

КТА-сканирование широко используется в клинической практике для диагностики и наблюдения за внутричерепными аневризмами из-за его неинвазивного характера8. Это метод рентгеновской визуализации, позволяющий трехмерную реконструкцию черепа и его содержимого, с заявленной чувствительностью от 0,77 до 0,97 и специфичностью от 0,87 до 1,00 для внутричерепных аневризм12. Для проведения теста пациенту необходимо обратиться в отделение радиологии, где находится сканер. Само сканирование занимает от 15 до 30 минут, в течение которых пациент лежит на спине. Тест безболезненный, но некоторые пациенты, страдающие клаустрофобией, могут испытывать временное беспокойство, находясь внутри сканера.

КТА-сканирование в протоколе требует внутривенных инъекций раствора йода, чтобы сделать кровеносные сосуды непрозрачными. Этот шаг требует установки внутривенной линии на время сканирования. Если у пациента аллергия на раствор йода, будет начат протокол десенсибилизации антигистаминными препаратами и кортикостероидами. В случае почечной недостаточности (рСКФ < 60 мл/мин) пациентам необходимо назначить гипергидратацию или рассмотреть другой метод (MRA или DSA).

После сканирования субъект может вернуться к себе домой.

График радиологического наблюдения в рамках исследования был задуман так, чтобы соответствовать стандартному радиологическому наблюдению, проводимому при МАУ в CHUS. Таким образом, хотя последующее сканирование CTA будет назначено медсестрой-исследователем в соответствии со стандартным графиком исследования, дополнительных тестов по сравнению с пациентом, наблюдаемым в CHUS, за пределами этого исследования не потребуется.

Объем и размеры аневризмы будут измеряться с использованием средств сегментации в программном обеспечении Osirix 6.5 (Pixmeo, Genève, Suisse). Рентгенологическая облитерация будет определяться как отсутствие остаточного, измеримого расширения артериальной стенки там, где раньше была аневризма. После завершения исследования официальные измерения, используемые для анализа первичных и вторичных результатов, будут выполняться одним независимым и слепым радиологом.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

МРТ использует сильное магнитное поле, плотность протонов и радиочастотные волны для неинвазивного создания детальных анатомических изображений. Благодаря превосходному разрешению изображения этот метод является предпочтительным для оценки целостности паренхимы головного мозга. Пациентов просят лечь в трубчатый магнит и оставаться неподвижным в течение 20–30 мин. Тест безболезненный, но некоторые пациенты, страдающие клаустрофобией, могут испытывать временное беспокойство, находясь внутри сканера.

Последовательности МРТ, используемые в этом протоколе, включают стандартную T1-взвешенную последовательность с контрастным усилением и без него, последовательность FLAIR и диффузионно-взвешенную последовательность. Таким образом, требуется установка капельницы на время сканирования и введение гадолиния для улучшения видимости определенных структур. Если у пациента аллергия на раствор гадолиния, будет начат протокол десенсибилизации антигистаминными препаратами и кортикостероидами. В случае тяжелой почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин) пациентам потребуется гипергидратация или снимки будут проводиться без введения контрастного вещества.

Пациенты могут возобновить свою деятельность сразу после сканирования.

График радиологического наблюдения в рамках исследования был задуман так, чтобы соответствовать стандартному радиологическому наблюдению, проводимому при МАУ в CHUS. Таким образом, хотя последующая МРТ будет назначена медсестрой-исследователем в соответствии со стандартным графиком исследования, дополнительных тестов по сравнению с пациентом, наблюдаемым в CHUS, за пределами этого исследования не потребуется.

Ход исследования

Идентификация и регистрация

• Идентификация потенциально подходящих субъектов осуществляется во время консультации или последующего наблюдения нейрососудистым хирургом. По согласию пациента вызывается медсестра-исследователь;
• Запись осуществляется медсестрой-исследователем, которая встретится с пациентом в течение 2 часов после первой консультации. Медсестра представит проект и получит письменное согласие. Бумажная копия формы согласия выдается пациенту, а другая подписывается и сохраняется в протоколе исследования пациента.

Первоначальный сбор данных

После информированного согласия медсестра-исследователь:

• Заполняет первоначальную анкету);
• Планирует, согласно местному ИП, процедуру СРС для пациентов группы СРС;
• Назначает по местному ИП контрольное сканирование КТА через 6 месяцев для контрольной группы;

Лечение СРС

• СРС проводится пациентам в группе СРС.
• Медсестра-исследователь назначает по местному ИП контрольное КТА-сканирование через 6 месяцев для группы SRS.

Следовать за

В 6 месяцев:

Выполняется контрольное КТА-сканирование.

• Медсестра-исследователь связывается с местным терапевтом, который оценит разрешение аневризмы.
• Медсестра-исследователь назначает контрольное КТА-сканирование и МРТ через 12 месяцев.

В 12 месяцев:

• Проводятся контрольное КТА и МРТ.
• Медсестра-исследователь связывается с местным терапевтом, который оценит разрешение аневризмы.
• Медсестра-исследователь назначает контрольное сканирование КТА через 24 месяца.

В 24 месяца:

• Выполняется контрольное СТА-сканирование.
• Медсестра-исследователь связывается с местным терапевтом, который оценит разрешение аневризмы.
• Медсестра-исследователь назначает контрольное КТА-сканирование и МРТ в 36 месяцев.

В 36 месяцев:

• Проводятся контрольное КТА и МРТ.
• Медсестра-исследователь связывается с местным терапевтом, который оценит разрешение аневризмы.
• График наблюдения определяется на усмотрение лечащего врача.

Подробности, касающиеся проведения исследования

Мониторинг нежелательных явлений

Нежелательные явления (НЯ), потенциально связанные со СРС, будут систематически документироваться при каждом запланированном наблюдении посредством радиологических исследований и анкетирования.

Кроме того, лечащие бригады должны уведомить местного ИП о любом НЯ, потенциально связанном с СРС, в течение 24 часов с момента обнаружения. Местный ИП проинформирует координирующий центр в течение 5 дней.

Серьезное НЯ – это НЯ с одной из следующих особенностей:

• Приводит к гибели субъекта;
• Опасно для жизни субъекта;
• Требует госпитализации или продлевает госпитализацию;
• Приводит к постоянной или значительной инвалидности;
• Приводит к постоянной, значительной или врожденной аномалии.

Неожиданное событие – это осложнение, вызванное СРС, которое не упомянуто в списке осложнений и побочных эффектов лечения.

Будет создан механизм, позволяющий исследовательским группам уведомляться, если один из их субъектов будет госпитализирован, чтобы можно было заранее выявить серьезные НЯ.

Сбор данных

Все данные, собранные в рамках этого исследования, будут храниться в одной из следующих систем:

Бумажная запись исследования пациента:

• Это бумажный файл, хранящийся в запертом кабинете медсестры-исследователя исследовательского центра;
• Документы, хранящиеся в этом файле, включают все бумажные формы, такие как: подписанная форма согласия, первоначальная анкета, любые последующие анкеты, отчет о НЯ или отчет о разрыве аневризмы.
• Больничная медицинская карта пациента: Это стандартная медицинская карта пациента. Он будет содержать все выполненные исследования изображений.

Все собранные данные будут храниться в течение 25 лет после публикации результатов исследования.

Анализ данных

После того, как будет проведено последнее наблюдение за последним субъектом, данные будут скомпилированы в электронную таблицу Excel для выполнения заранее запланированного статистического анализа с использованием SPSS. Данные будут проанализированы с использованием статистических тестов, представленных ниже.

Подробный статистический анализ и компьютерная программа будут опубликованы до окончания набора участников.

Сравнение характеристик исследования между обеими группами (SRS и контрольная группа)

• Количество зарегистрированных субъектов (бинарный, Chi2, точный критерий Фишера)
• Количество субъектов, потерянных при наблюдении (бинарный критерий, Chi2, точный критерий Фишера)

Сравнение исходных характеристик между обеими группами (SRS и контрольная группа)

• Средний возраст на момент зачисления (лет) (непрерывный, стандартное отклонение, Т-критерий Стьюдента против Манна-Уитни)
• Пол (% мужчин) (непрерывный, Т-тест Стьюдента против Манна-Уитни)
• Активный курильщик (%) (постоянный, Т-тест Стьюдента против Манна-Уитни)
• Средний совокупный стаж курения (пачка-лет) (непрерывное, стандартное отклонение, Т-критерий Стьюдента в сравнении с Манном-Уитни)
• Текущее потребление алкоголя (количество алкогольных напитков в неделю) (непрерывное, стандартное отклонение, Т-критерий Стьюдента против Манна-Уитни)
• Средний объем аневризмы на момент постановки диагноза (мл) (непрерывный, стандартное отклонение, Т-критерий Стьюдента против Манна-Уитни)

Эффект вмешательства (SRS по сравнению с контрольной группой)

• Первичный результат (непрерывный, Т-тест Стьюдента против Манна-Уитни)
• Эволюция объема аневризмы (серия непрерывных значений, ANOVA с повторными измерениями)
• Разрешение аневризмы (бинарный, Chi2, точный критерий Фишера)

Факторы риска достижения основного результата (достигнут или не достигнут основной результат) для всех субъектов

Факторы риска, подлежащие оценке:

• Назначенное лечение (СРХ против отсутствия)
• Возраст
• Текущее потребление алкоголя
• Активное курение
• Гипертония
• Совокупное курение
• Расположение аневризмы
• Начальный объем аневризмы
• Аневризма АР
• Аневризма NSI (Логистическая регрессия)

Факторы риска достижения основного результата (первичный результат достигнут или не достигнут) только для пациентов в группе SRS

Факторы риска, подлежащие оценке:

• Объем лечения
• Максимальная доза
• Мощность дозы
• BED (Логистическая регрессия)

Факторы риска окклюзии аневризмы через 3 года, подтвержденные КТ-ангиографией (КТА) только у пациентов группы СРС

Факторы риска, подлежащие оценке:

• Возраст
• Текущее потребление алкоголя
• Активное курение
• Гипертония
• Совокупное курение
• Расположение аневризмы
• Начальный объем аневризмы
• Объем лечения
• Максимальная доза
• Мощность дозы
• BED (Логистическая регрессия)

Факторы риска эндоваскулярного или хирургического лечения аневризмы в латентный период для всех субъектов

Факторы риска, подлежащие оценке:

• Назначенное лечение (СРХ против отсутствия)
• Возраст
• Текущее потребление алкоголя
• Активное курение
• Гипертония
• Совокупное курение
• Расположение аневризмы
• Начальный объем аневризмы
• Аневризма АР
• Аневризма NSI (Логистическая регрессия)

Факторы риска изменения объема аневризмы относительно исходного уровня только для пациентов в группе СРС

Факторы риска, подлежащие оценке:

• Возраст
• Текущее потребление алкоголя
• Активное курение
• Гипертония
• Совокупное курение
• Расположение аневризмы
• Начальный объем аневризмы
• Объем лечения
• Максимальная доза
• Мощность дозы
• BED (Логистическая регрессия)

Факторы риска изменения показателей формы аневризмы относительно исходного уровня только у пациентов группы СРС

Факторы риска, подлежащие оценке:

• Возраст
• Текущее потребление алкоголя
• Активное курение
• Гипертония
• Совокупное курение
• Расположение аневризмы
• Начальный объем аневризмы
• Объем лечения
• Максимальная доза
• Мощность дозы
• BED (Логистическая регрессия)

Факторы риска возникновения каких-либо лучевых осложнений только у пациентов группы СРС

Факторы риска, подлежащие оценке:

• Возраст
• Сахарный диабет
• Текущее потребление алкоголя
• Активное курение
• Совокупное курение
• Расположение аневризмы
• Начальный объем аневризмы
• Объем лечения
• Максимальная доза
• Мощность дозы
• Предельная доза
• BED (Логистическая регрессия)

Анализ безопасности (SRS по сравнению с контрольной группой)

- Инсульт (бинарный, Chi2, точный критерий Фишера)

Этические соображения

Свободное и информированное согласие

Согласие будет свободным и информированным. Конкретно:

• Зачисление будет осуществлять медсестра-исследователь, независимая от лечащей команды.
• На пациента не будет оказываться никакого давления с целью увеличения числа участников в группе SRS. Это подтверждается тем фактом, что существует такая же потребность в пациентах в группе наблюдения, как и в пациентах в интервенционной группе.
• Пациенты, которые не могут дать согласие на уход за ними, не будут участвовать в исследовании.
• Субъект может прекратить исследование в любой момент.
• Участие в исследовании не меняет методы лечения пациента или доступ к тестам или средствам, необходимым для оптимального лечения его состояния.

Риски, связанные с участием в исследовании

Некоторые из рисков, с которыми сталкиваются субъекты, связаны с их состоянием здоровья (МСВ) и существуют независимо от их участия в исследовании. Эти риски включают риски, связанные с КТА и МРТ-сканированием, а также с хирургическими/эндоваскулярными процедурами, которые могут быть выполнены. Эти риски не обсуждаются в форме согласия, поскольку не связаны с участием в исследовании.

Риски, связанные с участием в исследовании:

Риски, связанные с лечением СРС (для субъектов в группе вмешательства). Этот вариант лечения хорошо известен, уже широко используется нейрохирургами и хорошо переносится. Зарегистрированные побочные эффекты включают:

• Головная боль
• Судороги
• Тошнота
• Отек мозга
• Очаговый неврологический дефицит (в зависимости от локализации обработанного поражения)
• Радиационный некроз

Риски, связанные с КТА и МРТ-сканированием, не связаны с участием в исследовании и не обсуждаются.

Недостатки, связанные с участием в исследовании

Субъектам необходимо будет встретиться с медсестрой-исследователем в день регистрации, а пациентам, решившим пройти SRS, необходимо будет посвятить процедуре целый день.

Конфиденциальность

Конфиденциальность будет строго соблюдаться на протяжении всего исследования. Использование бумажных диаграмм ограничит возможность нарушения безопасности данных, а во время анализа в Excel будут передаваться только выраженные данные.

Компенсация участника

Компенсация за участие в этом исследовании не предусмотрена.