Ensaio radiocirúrgico estereotáxico de aneurisma cerebral de baixo risco (BLAST)

Este estudo foi concebido como um ensaio clínico aberto de fase 2, de dois braços, comparando um grupo submetido à radiocirurgia estereotáxica (SRS) a um grupo observacional de controle.

Tamanho da amostra

Este é um estudo de segurança e viabilidade de fase 2, portanto, não é necessária alimentação para eficácia. O tamanho da amostra alvo inicial é de 20 pacientes no grupo SRS e 20 pacientes no grupo controle. Isto deve ser suficiente para detectar complicações associadas à SRS que excedam uma taxa de incidência de 5% e avaliar se a obliteração pode ser alcançada em alguns pacientes.

Se a meta de 20 pacientes for atingida em um dos grupos, recrutaremos apenas no segundo grupo, até atingir a meta de 20 pacientes por grupo.

Configuração e triagem

Pacientes potencialmente elegíveis serão examinados por neurocirurgiões vasculares no momento da consulta neurocirúrgica ou acompanhamento ambulatorial. O médico informará o paciente da existência do projeto de pesquisa e o convidará para um encontro com a enfermeira pesquisadora. Se o paciente concordar, a enfermeira irá encontrá-lo dentro de duas horas após a consulta. A enfermeira pesquisadora apresentará o estudo, confirmará sua elegibilidade e obterá consentimento por escrito. Uma cópia do termo de consentimento será entregue ao paciente e outra será armazenada no prontuário de pesquisa do paciente. O sujeito é livre para encerrar sua participação no estudo a qualquer momento.

Variáveis ​​e coleta de dados

As variáveis ​​medidas são apresentadas a seguir.

- Tratamento (Binário: SRS/Nenhum, Variável independente)

Dados de variáveis ​​demográficas e de linha de base

• Idade na matrícula (Contínua (anos), Questionário inicial)
• Gênero (Binário: Feminino/Masculino, Questionário inicial)
• Diabetes mellitus (Binário: Não/Sim, Questionário inicial)
• Hipertensão (Binário: Não, Sim, Questionário inicial)
• Tabagismo ativo (Binário: Não/Sim, Questionário inicial. Para ser considerado inativo, o sujeito deve ter parado de fumar há mais de 4 semanas.)
• Tabagismo cumulativo (Contínuo: maço-ano, questionário inicial)
• Consumo atual de álcool (Contínuo: número de bebidas alcoólicas por semana, Questionário inicial)
• Qualquer fator pertinente (Texto livre, Questionário inicial)

Apresentação clínica

- Como o aneurisma foi descoberto? (Categórica: descoberta incidental/exames de imagem devido ao histórico familiar/outros (especifique), questionário inicial)

Varredura de CTA na inscrição

• Data do exame CTA (data, prontuário médico)
• Localização do aneurisma (categórica: A1/ACom/A2/M1/bifurcação MCA/M2/coroidal anterior/oftalmológica/hipofisária superior/PCom, tomografia computadorizada na inscrição)
• Lado do aneurisma (categórico: direita/esquerda/linha média, tomografia computadorizada no momento da inscrição)
• Volume do aneurisma (contínuo (mm3), tomografia computadorizada no momento da inscrição, o volume será medido por segmentação)
• Altura do aneurisma (z) (contínua (mm), tomografia computadorizada no momento da inscrição, medida no eixo mais longo, perpendicular ao pescoço)
• Largura do aneurisma (x) (contínua (mm), tomografia computadorizada no momento da inscrição, medida no eixo mais longo, perpendicular à altura)
• Largura do aneurisma (y) (contínua (mm), tomografia computadorizada no momento da inscrição, medida no eixo mais longo, perpendicular à altura e à largura (x))
• Diâmetro do colo do aneurisma (contínuo (mm), tomografia computadorizada no momento da inscrição)
• Área de superfície do aneurisma (contínua (mm2), tomografia computadorizada no momento da inscrição, calculada a partir do volume segmentado)
• Proporção de aspecto do aneurisma (AR) (Contínuo, AR é um indicador de forma 2D que é um bom preditor de risco de ruptura22)
• Índice de não esfericidade do aneurisma (NSI) (Contínuo, o NSI é atualmente o melhor preditor de ruptura entre os índices de forma. É um indicador 3D de quanto desvio de forma existe entre o aneurisma e uma esfera de igual volume)

Tratamento SRS

• Data do tratamento (data, prontuário médico)
• O tratamento foi administrado completamente? (Binário: Sim/Não, prontuário médico)
• Tempo total de tratamento (Contínuo (min), registro GammaPlan)
• Tempo de ativação (contínuo (min), registro GammaPlan)
• Dose máxima (Contínua (Gy), registro GammaPlan)
• Dose de margem (contínua (Gy), registro GammaPlan)
• Linha de isodose (contínua (%), registro GammaPlan)
• Nb de isocentros (contínuo, registro GammaPlan)
• Volume de tratamento (Contínuo (mm3), registro GammaPlan)
• Volume de tronco cerebral de 12 Gy (contínuo (mm3), registro GammaPlan)
• Dose máxima do quiasma óptico (Contínuo (Gy), registro GammaPlan)

Acompanhamento radiológico (ATC aos 6, 12, 24 e 36 meses após SRS, ressonância magnética aos 12 e 36 meses após SRS)

• Data de acompanhamento (Data, CTA)
• Obliteração completa do aneurisma? (Binário: Sim/Não, CTA)
• Ruptura do aneurisma? (Binário: Sim/Não, CTA. Se ocorrer ruptura de aneurisma, um relatório de ruptura de aneurisma deverá ser preenchido)
• Volume do aneurisma (contínuo (mm3), CTA, o volume será medido por segmentação)
• Altura do aneurisma (z) (Contínuo (mm), CTA, medido no maior eixo, perpendicular ao colo)
• Largura do aneurisma (x) (Contínuo (mm), CTA, medida no maior eixo, perpendicular à altura)
• Largura do aneurisma (y) (contínua (mm), CTA, medida no eixo mais longo, perpendicular à altura e à largura (x))
• Diâmetro do colo do aneurisma (Contínuo (mm), CTA)
• Área de superfície do aneurisma (contínua (mm2), CTA, calculada a partir do volume segmentado.)
• Proporção de aspecto do aneurisma (AR) (Contínuo, AR é um indicador de forma 2D que é um bom preditor de risco de ruptura22)
• Índice de não esfericidade do aneurisma (NSI) (Contínuo, o NSI é atualmente o melhor preditor de ruptura entre os índices de forma. É um indicador 3D de quanto desvio de forma existe entre o aneurisma e uma esfera de igual volume.)
• Evidência de efeito adverso induzido pela radiação? (Binário: Sim (detalhe)/Não, ressonância magnética)

Acompanhamento clínico aos 6, 12, 24 e 36 meses

• Data do acompanhamento clínico (Data, Prontuário Médico)
• Ruptura de aneurisma (Binário: Sim/Não, prontuário médico)

Se o aneurisma rompeu:

• Data da ruptura (data, prontuário médico)
• Grau HAS (categórico: I/II/III/IV/V, registro médico, conforme definido pela Federação Mundial de Sociedades Neurocirúrgicas (WFNS))
• Complicações do tratamento:
• Novo déficit neurológico (categórico: nenhum/grau 1/grau 2/grau 3, prontuário médico e questionário de acompanhamento, conforme classificado pelo CTCAE v5)
• Edema cerebral (categórico: Nenhum/Grau 3/Grau 4/Grau 5, prontuário médico e questionário de acompanhamento, conforme classificado pelo CTCAE v5)
• AVC (categórico: Nenhum/Grau 1/Grau 2/Grau 3/Grau 4/Grau 5, prontuário médico e questionário de acompanhamento, conforme classificado pelo CTCAE v5)
• Necrose por radiação (categórica: Nenhuma/Grau 1/Grau 2/Grau 3/Grau 4/Grau 5, prontuário médico e questionário de acompanhamento, conforme classificado pelo CTCAE v5)
• Convulsão de novo (Categórica: Nenhuma/Grau 1/Grau 2/Grau 3/Grau 4/Grau 5, prontuário médico e questionário de acompanhamento, conforme classificado pelo CTCAE v5)
• Aumento na frequência de crises (binário: sim/não, prontuário médico e questionário de acompanhamento)
• Cefaleia (Categórica: Nenhuma/Grau 1/Grau 2/Grau 3, prontuário médico e questionário de acompanhamento, conforme classificado pelo CTCAE v5)
• Dor facial Categórica: Nenhuma/Grau 1/Grau 2/Grau 3, prontuário médico e questionário de acompanhamento, conforme classificado pelo CTCAE v5)
• Outro (especificar) (Categórico: Nenhum/Grau 1/Grau 2/Grau 3/Grau 4/Grau 5, prontuário médico e questionário de acompanhamento, conforme classificado pelo CTCAE v5)

Se for assim:

• Data dos primeiros sintomas (data, prontuário médico e questionário de acompanhamento)
• Descrição da complicação (texto livre, prontuário e questionário de acompanhamento)
• Tratamento (Categórico: Tratado com sucesso/Tratado, mas os sintomas persistem/Não tratado, mas os sintomas diminuíram/Não tratado e os sintomas persistem, Registro médico e questionário de acompanhamento)
• Descrição do tratamento (Texto livre, Prontuário médico)
• Data dos últimos sintomas (se os sintomas diminuíram) (Data, prontuário médico e questionário de acompanhamento)

Outros tratamentos após SRS:

- Intervenção cirúrgica (Binário: Sim/Não, Prontuário médico)

Se sim:

• Data da cirurgia (data, prontuário médico)
• Urgência cirúrgica (Categórica: Cirurgia eletiva/Cirurgia de urgência, Prontuário médico, Cirurgia de urgência é um procedimento que não pode esperar até o dia seguinte.)
• Detalhes da cirurgia (prontuário médico)
• Procedimento endovascular (Binário: Sim/Não, prontuário médico)

Se sim:

• Data do procedimento (data, prontuário médico)
• Urgência do procedimento (Categórica: Cirurgia eletiva/Cirurgia de urgência, Prontuário médico, Cirurgia endovascular de urgência é um procedimento que não pode esperar até o dia seguinte.)
• Detalhes do procedimento (prontuário médico)

Óbito (Binário: Sim/Não, prontuário médico)

Se sim:

- Data do óbito (data, prontuário médico)

Instrumentos de medição

Varredura de CTA

A tomografia computadorizada é comumente utilizada na prática clínica para o diagnóstico e acompanhamento de aneurismas intracranianos devido à sua natureza não invasiva8. É uma técnica de imagem radiográfica que permite a reconstrução tridimensional do crânio e seu conteúdo, com sensibilidades relatadas variando de 0,77 a 0,97 e especificidades variando de 0,87 a 1,00 para aneurismas intracranianos12. O teste exige que o paciente vá ao departamento de radiologia onde o scanner está localizado. O exame em si leva de 15 a 30 minutos, durante os quais o paciente fica deitado de costas. O teste não é doloroso, mas alguns pacientes claustrofóbicos podem sentir-se temporariamente ansiosos enquanto estão dentro do scanner.

As varreduras de CTA no protocolo requerem injeções intravenosas de solução de iodo para tornar os vasos sanguíneos opacos. Esta etapa requer a instalação de um acesso intravenoso durante o exame. Caso o paciente seja alérgico à solução de iodo, será iniciado protocolo de dessensibilização com anti-histamínicos e corticoides. Em caso de insuficiência renal (TFGe < 60mL/min), os pacientes precisam estar hiperidratados ou considerar outra modalidade (ARM ou DSA).

Após a varredura, o sujeito pode retornar para sua casa.

O cronograma de acompanhamento radiológico do estudo foi concebido para seguir o acompanhamento radiológico padrão realizado para UIAs no CHUS. Portanto, embora os exames de CTA de acompanhamento sejam prescritos pela enfermeira pesquisadora para cumprir o cronograma padronizado do estudo, não haverá nenhum teste adicional necessário em relação a um paciente observado no CHUS fora deste ensaio.

O volume e as dimensões do aneurisma serão medidos usando recursos de segmentação do software Osirix 6.5 (Pixmeo, Genève, Suisse). A obliteração radiológica será definida como a ausência de dilatação residual mensurável da parede arterial onde o aneurisma costumava estar. Assim que o estudo for concluído, as medidas oficiais utilizadas para a análise dos resultados primários e secundários serão realizadas por um radiologista único, independente e cego.

Imagem por ressonância magnética (MRI)

A ressonância magnética usa um forte campo magnético, densidade de prótons e ondas de radiofrequência para gerar imagens anatômicas detalhadas de forma não invasiva. Devido à sua superior definição de imagem, é o método preferido para avaliar a integridade do parênquima cerebral. Os pacientes são solicitados a deitar-se em um ímã em forma de tubo e permanecer imóveis por 20 a 30 minutos. O teste não é doloroso, mas alguns pacientes claustrofóbicos podem sentir-se temporariamente ansiosos enquanto estão dentro do scanner.

As sequências de ressonância magnética utilizadas neste protocolo incluem uma sequência ponderada em T1 padrão com e sem realce de contraste, uma sequência FLAIR e uma sequência ponderada em difusão. Assim, é necessária a instalação de um acesso intravenoso durante o exame e a administração de gadolínio para aumentar a visibilidade de certas estruturas. Caso o paciente seja alérgico à solução de gadolínio, será iniciado protocolo de dessensibilização com anti-histamínicos e corticoides. Em caso de insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min), os pacientes precisarão estar hiperidratados ou as imagens serão obtidas sem a administração de agente de contraste.

Os pacientes podem retomar suas atividades imediatamente após o exame.

O cronograma de acompanhamento radiológico do estudo foi concebido para seguir o acompanhamento radiológico padrão realizado para UIAs no CHUS. Portanto, embora a ressonância magnética de acompanhamento seja prescrita pela enfermeira pesquisadora para cumprir o cronograma padronizado do estudo, não será necessário nenhum teste adicional em relação a um paciente observado no CHUS fora deste ensaio.

Fluxo de estudo

Identificação e inscrição

• A identificação de indivíduos potencialmente elegíveis é realizada no momento da consulta ou acompanhamento pelo cirurgião neurovascular. Mediante concordância do paciente, a enfermeira pesquisadora é chamada;
• A inscrição é realizada pela enfermeira pesquisadora que atenderá o paciente em até 2 horas após a consulta inicial. A enfermeira apresentará o projeto e obterá consentimento por escrito. Uma cópia impressa do termo de consentimento é entregue ao paciente e outra é assinada e mantida no registro de pesquisa do paciente.

Coleta inicial de dados

Após consentimento informado, a enfermeira pesquisadora:

• Preenche o questionário inicial);
• Agendar, no âmbito do IP local, o procedimento de SRS para pacientes do grupo SRS;
• Prescreve, sob IP local, a tomografia computadorizada de acompanhamento aos 6 meses para o grupo controle;

Tratamento SRS

• SRS é realizada em pacientes do grupo SRS.
• A enfermeira pesquisadora prescreve, sob o IP local, a tomografia computadorizada de acompanhamento aos 6 meses para o grupo SRS.

Seguir

Aos 6 meses:

Uma varredura CTA de controle é realizada.

• A enfermeira pesquisadora entra em contato com o PI local que avaliará a resolução do aneurisma.
• A enfermeira pesquisadora prescreve uma tomografia computadorizada de controle e ressonância magnética aos 12 meses.

Aos 12 meses:

• Uma tomografia computadorizada de controle e uma ressonância magnética são realizadas
• A enfermeira pesquisadora entra em contato com o PI local que avaliará a resolução do aneurisma.
• A enfermeira pesquisadora prescreve uma tomografia computadorizada de controle aos 24 meses.

Aos 24 meses:

• Uma varredura de CTA de controle é realizada
• A enfermeira pesquisadora entra em contato com o PI local que avaliará a resolução do aneurisma.
• A enfermeira pesquisadora prescreve uma tomografia computadorizada de controle e ressonância magnética aos 36 meses.

Aos 36 meses:

• Uma tomografia computadorizada de controle e uma ressonância magnética são realizadas
• A enfermeira pesquisadora entra em contato com o PI local que avaliará a resolução do aneurisma.
• O cronograma de acompanhamento será determinado a critério do médico assistente

Detalhes relativos à condução do estudo

Monitoramento de eventos adversos

Os eventos adversos (EA) potencialmente relacionados à SRS serão documentados sistematicamente em cada acompanhamento planejado por meio de investigações radiológicas e questionários de acompanhamento.

Além disso, as equipes de tratamento devem notificar o PI local sobre qualquer EA potencialmente ligado à SRS dentro de 24 horas após a detecção. O PI local informará o centro coordenador dentro de 5 dias.

Um EA sério é um EA com uma das seguintes características:

• Leva à morte do sujeito;
• Risco de vida para o sujeito;
• Requer internação hospitalar ou prolonga internação hospitalar;
• Leva à incapacidade permanente ou significativa;
• Leva a uma anomalia permanente, significativa ou congênita.

Evento inesperado é uma complicação decorrente da SRS que não consta na lista de complicações e efeitos colaterais do tratamento.

Haverá um mecanismo em vigor para que as equipes de pesquisa sejam notificadas se um de seus sujeitos for admitido, para que EA graves possam ser identificados de forma proativa.

Coleção de dados

Todos os dados coletados como parte deste estudo serão armazenados em um dos seguintes sistemas:

Registro de pesquisa em papel do paciente:

• Este é um arquivo em papel armazenado em um escritório trancado pela enfermeira pesquisadora do centro de pesquisa;
• Os documentos armazenados neste arquivo incluem todos os formulários em papel, tais como: termo de consentimento assinado, questionário inicial, quaisquer questionários de acompanhamento, relatório de EA ou relatório de ruptura de aneurisma
• Prontuário médico hospitalar do paciente: Este é o prontuário médico padrão do paciente. Ele conterá todos os estudos de imagem realizados.

Todos os dados coletados serão mantidos por 25 anos após a publicação dos resultados do estudo.

Análise de dados

Uma vez realizado o último acompanhamento do último sujeito, os dados serão compilados em uma planilha excel para realizar as análises estatísticas pré-planejadas utilizando SPSS. Os dados serão analisados ​​por meio dos testes estatísticos apresentados a seguir.

A análise estatística detalhada e o programa de computador serão publicados antes do final da inscrição na disciplina.

Comparação das características do estudo entre os dois grupos (SRS vs. controle)

• Número de sujeitos inscritos (teste binário, Chi2, exato de Fisher)
• Número de indivíduos perdidos no seguimento (teste binário, Chi2, exato de Fisher)

Comparação das características basais entre os dois grupos (SRS vs. controle)

• Idade média na matrícula (anos) (Contínuo, Desvio padrão, teste T de Student vs Mann-Withney)
• Gênero (% masculino) (Contínuo, teste T de Student vs Mann-Withney)
• Fumante ativo (%) (Contínuo, teste T de Student vs Mann-Withney)
• Média cumulativa de tabagismo (maços-anos) (Contínuo, Desvio padrão, teste T de Student vs Mann-Withney)
• Consumo atual de álcool (número de bebidas alcoólicas por semana) (Contínuo, Desvio padrão, teste T de Student vs Mann-Withney)
• Volume médio do aneurisma no momento do diagnóstico (mL) (Contínuo, Desvio padrão, teste T de Student vs Mann-Withney)

Efeito da intervenção (SRS vs. grupo controle)

• Resultado primário (contínuo, teste T de Student vs Mann-Withney)
• Evolução do volume do aneurisma (Série de valores contínuos, ANOVA de medidas repetidas)
• Resolução do aneurisma (teste binário, Chi2, exato de Fisher)

Fatores de risco para atingir o resultado primário (resultado primário alcançado vs. não alcançado) para todos os indivíduos

Fatores de risco a serem avaliados:

• Tratamento administrado (SRS vs nada)
• Idade
• Consumo atual de álcool
• Fumar ativo
• Hipertensão
• Fumar cumulativo
• Localização do aneurisma
• Volume inicial do aneurisma
• Aneurisma AR
• Aneurisma NSI (regressão logística)

Fatores de risco para atingir o desfecho primário (resultado primário alcançado vs. não alcançado) apenas para pacientes do grupo SRS

Fatores de risco a serem avaliados:

• Volume de tratamento
• Dose máxima
• Taxa de dose
• BED (regressão logística)

Fatores de risco para oclusão do aneurisma aos 3 anos confirmados por angiotomografia computadorizada (CTA) apenas para pacientes do grupo SRS

Fatores de risco a serem avaliados:

• Idade
• Consumo atual de álcool
• Fumar ativo
• Hipertensão
• Fumar cumulativo
• Localização do aneurisma
• Volume inicial do aneurisma
• Volume de tratamento
• Dose máxima
• Taxa de dose
• BED (regressão logística)

Fatores de risco para tratamento endovascular ou cirúrgico de aneurisma durante o período de latência para todos os indivíduos

Fatores de risco a serem avaliados:

• Tratamento administrado (SRS vs nada)
• Idade
• Consumo atual de álcool
• Fumar ativo
• Hipertensão
• Fumar cumulativo
• Localização do aneurisma
• Volume inicial do aneurisma
• Aneurisma AR
• Aneurisma NSI (regressão logística)

Fatores de risco para alteração no volume do aneurisma em relação à linha de base apenas para pacientes do grupo SRS

Fatores de risco a serem avaliados:

• Idade
• Consumo atual de álcool
• Fumar ativo
• Hipertensão
• Fumar cumulativo
• Localização do aneurisma
• Volume inicial do aneurisma
• Volume de tratamento
• Dose máxima
• Taxa de dose
• BED (regressão logística)

Fatores de risco para alteração nos índices de formato do aneurisma em relação à linha de base apenas para pacientes do grupo SRS

Fatores de risco a serem avaliados:

• Idade
• Consumo atual de álcool
• Fumar ativo
• Hipertensão
• Fumar cumulativo
• Localização do aneurisma
• Volume inicial do aneurisma
• Volume de tratamento
• Dose máxima
• Taxa de dose
• BED (regressão logística)

Fatores de risco para ocorrência de quaisquer complicações induzidas por radiação apenas para pacientes do grupo SRS

Fatores de risco a serem avaliados:

• Idade
• Diabetes mellitus
• Consumo atual de álcool
• Fumar ativo
• Fumar cumulativo
• Localização do aneurisma
• Volume inicial do aneurisma
• Volume de tratamento
• Dose máxima
• Taxa de dose
• Dose marginal
• BED (regressão logística)

Análise de segurança (SRS vs. grupo controle)

- Acidente vascular cerebral (binário, Chi2, teste exato de Fisher)

Considerações éticas

Consentimento livre e informado

O consentimento será livre e informado. Especificamente:

• A inscrição será realizada por uma enfermeira pesquisadora independente da equipe de tratamento.
• Nenhuma pressão será exercida sobre o paciente para aumentar a inscrição no grupo SRS. Isto é apoiado pelo fato de que há uma necessidade igual de pacientes na coorte observacional, assim como há necessidade de pacientes no grupo intervencionista.
• Pacientes que não puderem consentir com seus cuidados não participarão do estudo.
• O sujeito pode interromper o estudo a qualquer momento.
• A participação no estudo não altera o manejo do paciente ou o acesso a exames ou instalações necessárias para o tratamento ideal de sua condição.

Riscos relacionados à participação no estudo

Alguns dos riscos que os sujeitos enfrentam estão relacionados com a sua condição médica (UIA) e existem independentemente da sua participação no estudo. Esses riscos incluem riscos relacionados à tomografia computadorizada e ressonância magnética e aos procedimentos cirúrgicos/endovasculares que podem ser realizados. Esses riscos não são discutidos no termo de consentimento, pois não estão relacionados à participação no estudo.

Os riscos relacionados à participação no estudo são:

Riscos relacionados ao tratamento da SRS (para sujeitos do grupo intervenção). Essa opção de tratamento é bem conhecida, já amplamente utilizada por neurocirurgiões e bem tolerada. Os efeitos colaterais relatados incluem:

• Dor de cabeça
• Convulsões
• Náusea
• Edema cerebral
• Déficits neurológicos focais (dependendo da localização da lesão tratada)
• Necrose por radiação

Os riscos relacionados à tomografia computadorizada e à ressonância magnética não estão relacionados à participação no estudo e não são discutidos.

Desvantagens relacionadas à participação no estudo

Os participantes precisarão se reunir com a enfermeira da pesquisa no dia da inscrição e os pacientes que optarem por se submeter à SRS precisarão dedicar um dia completo ao procedimento.

Confidencialidade

A confidencialidade será rigorosamente respeitada durante todo o estudo. O uso de gráficos em papel limitará o potencial de violação da segurança dos dados, e apenas os dados denominados serão transferidos em Excel no momento da análise.

Remuneração dos participantes

Não há remuneração pela participação neste estudo.