Hjärnaneurysm med låg risk Stereotaktisk radiokirurgisk prövning (BLAST)

Denna studie är utformad som en fas 2, tvåarmad, öppen studie där en grupp som genomgår stereotaktisk strålkirurgi (SRS) jämförs med en kontrollgrupp, observationsgrupp.

Provstorlek

Detta är en fas 2-säkerhets- och genomförbarhetsstudie, därför krävs inte kraftförsörjning för effektivitet. Den initiala målprovstorleken är 20 patienter i SRS-gruppen och 20 patienter i kontrollgruppen. Detta bör vara tillräckligt för att upptäcka komplikationer associerade med SRS som överstiger en incidens på 5 % och bedöma om obliteration kan uppnås hos vissa patienter.

Om målet på 20 patienter nås i någon av grupperna kommer vi att rekrytera endast i den andra gruppen, tills målet på 20 patienter per grupp uppnås.

Inställning och screening

Potentiellt kvalificerade patienter kommer att screenas av vaskulära neurokirurger vid tidpunkten för neurokirurgisk konsultation eller uppföljning på polikliniken. Läkaren kommer att informera patienten om att forskningsprojektet finns och erbjuda honom att träffa forskningssköterskan. Om patienten samtycker kommer sjuksköterskan att träffa patienten inom två timmar efter konsultationen. Forskningssköterskan kommer att presentera studien, bekräfta sin behörighet och inhämta skriftligt medgivande. En kopia av samtyckesformuläret kommer att ges till patienten och en annan kommer att lagras i patienternas forskningsdiagram. Försökspersonen är fri att när som helst avbryta sitt deltagande i studien.

Variabler och datainsamling

De uppmätta variablerna presenteras nedan.

- Behandling (binär: SRS/Ingen, oberoende variabel)

Demografiska data och baslinjevariabler

• Ålder vid inskrivning (Fortlöpande (år), Inledande frågeformulär)
• Kön (binärt: Kvinna/Man, Inledande frågeformulär)
• Diabetes mellitus (binärt: Nej/Ja, Inledande frågeformulär)
• Hypertoni (binärt: Nej, Ja, Inledande frågeformulär)
• Aktiv rökning (Binär: Nej/Ja, Inledande frågeformulär, För att betraktas som inaktiv måste försökspersonen ha slutat röka i mer än 4 veckor.)
• Kumulativ rökning (Kontinuerlig: förpackningsår, Inledande frågeformulär)
• Aktuell alkoholanvändning (Kontinuerlig: antal alkoholhaltiga drycker per vecka, Inledande frågeformulär)
• Alla relevanta faktorer (fritext, inledande frågeformulär)

Klinisk presentation

- Hur upptäcktes aneurysmen? (Kategoriskt: Oavsiktlig upptäckt/Screening imaging på grund av familjehistoria/Annat (vänligen specificera), Inledande frågeformulär)

CTA-skanning vid registrering

• Datum för CTA-skanningen (datum, journal)
• Aneurysmplats (Kategorisk: A1/ACom/A2/M1/MCA-bifurkation/M2/Främre koroidal/Oftalmisk/Superior hypofysisk/PCom, CTA-skanning vid registrering)
• Sida av aneurysm (Kategoriskt: höger/vänster/mittlinje, CTA-skanning vid registrering)
• Aneurysmvolym (kontinuerlig (mm3), CTA-skanning vid registrering, volym kommer att mätas genom segmentering)
• Aneurysmhöjd (z) (Kontinuerlig (mm), CTA-skanning vid inskrivning, Mätt i längsta axeln, vinkelrätt mot halsen)
• Aneurysmbredd (x) (Kontinuerlig (mm), CTA-skanning vid registrering, Mätt i den längsta axeln, vinkelrätt mot höjden)
• Aneurysm bredd (y) (Kontinuerlig (mm), CTA-skanning vid registrering, Mätt i den längsta axeln, vinkelrät mot både höjd och bredd (x))
• Aneurysm-halsdiameter (kontinuerlig (mm), CTA-skanning vid registrering)
• Aneurysmyta (kontinuerlig (mm2), CTA-skanning vid registrering, Beräknad från den segmenterade volymen)
• Aneurysmbildförhållande (AR) (Kontinuerlig, AR är en 2D-formindikator som är en bra prediktor för bristningsrisk22)
• Aneurysm icke-sfäricitetsindex (NSI) (Kontinuerlig, NSI är för närvarande den bästa prediktorn för bristning bland formindex. Det är en 3D-indikator på hur stor avvikelse i form det finns mellan aneurysmet och en sfär med samma volym)

SRS-behandling

• Behandlingsdatum (datum, journal)
• Blev behandlingen helt administrerad? (Binär: Ja/Nej, journal)
• Total behandlingstid (Kontinuerlig (min), GammaPlan-rekord)
• Beam-on-tid (kontinuerlig (min), GammaPlan-rekord)
• Maximal dos (kontinuerlig (Gy), GammaPlan-post)
• Marginaldos (kontinuerlig (Gy), GammaPlan-post)
• Isodoslinje (kontinuerlig (%), GammaPlan-rekord)
• Nb av isocenter (kontinuerlig, GammaPlan-post)
• Behandlingsvolym (kontinuerlig (mm3), GammaPlan-post)
• Hjärnstam 12 Gy volym (kontinuerlig (mm3), GammaPlan-post)
• Maximal optisk chiasmados (kontinuerlig (Gy), GammaPlan-post)

Radiologisk uppföljning (CTA vid 6, 12, 24 och 36 månader efter SRS, MRT vid 12 och 36 månader efter SRS)

• Datum för uppföljning (datum, CTA)
• Fullständig utplåning av aneurysm? (Binär: Ja/Nej, CTA)
• Aneurysm ruptur? (Binärt: Ja/Nej, CTA, Om aneurysmruptur inträffar måste en aneurysmrupturrapport fyllas i)
• Aneurysmvolym (kontinuerlig (mm3), CTA, volym kommer att mätas genom segmentering)
• Aneurysmhöjd (z) (Kontinuerlig (mm), CTA, Mätt i längsta axeln, vinkelrätt mot halsen)
• Aneurysmbredd (x) (Kontinuerlig (mm), CTA, Mätt i längsta axeln, vinkelrätt mot höjden)
• Aneurysmbredd (y) (Kontinuerlig (mm), CTA, Mätt i längsta axeln, vinkelrät mot både höjd och bredd (x))
• Aneurysm-halsdiameter (kontinuerlig (mm), CTA)
• Aneurysmyta (kontinuerlig (mm2), CTA, beräknad från den segmenterade volymen.)
• Aneurysmbildförhållande (AR) (Kontinuerlig, AR är en 2D-formindikator som är en bra prediktor för bristningsrisk22)
• Aneurysm icke-sfäricitetsindex (NSI) (Kontinuerlig, NSI är för närvarande den bästa prediktorn för bristning bland formindex. Det är en 3D-indikator på hur stor avvikelse i form det finns mellan aneurysmet och en sfär med samma volym.)
• Bevis på negativ strålningsinducerad effekt? (Binär: Ja (vänligen specificera)/Nej, MRT)

Klinisk uppföljning vid 6, 12, 24 och 36 månader

• Datum för den kliniska uppföljningen (datum, journal)
• Aneurysmruptur (binärt: Ja/Nej, journal)

Om aneurysmet brast:

• Datum för brott (datum, journal)
• SAH-klass (Kategorisk: I/II/III/IV/V, journal, enligt definitionen av World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS))
• Behandlingskomplikationer:
• Nytt neurologiskt underskott (Kategoriskt: Inget/Grad 1/Grad 2/Grad 3, Journal och uppföljningsenkät, enligt CTCAE v5)
• Cerebralt ödem (Kategoriskt: Inget/Grad 3/Grad 4/Grad 5, Journal och uppföljningsenkät, enligt CTCAE v5)
• Stroke (Kategoriskt: Ingen/Betyg 1/Betyg 2/Betyg 3/Betyg 4/Betyg 5, journal och uppföljningsenkät, enligt CTCAE v5)
• Strålningsnekros (Kategoriskt: Ingen/Grad 1/Grad 2/Grad 3/Grad 4/Grad 5, Journal och uppföljningsenkät, enligt CTCAE v5)
• De novo anfall (Kategoriskt: Inget/Grad 1/Grad 2/Grad 3/Grad 4/Grad 5, Journal och uppföljningsenkät, enligt CTCAE v5)
• Ökning av anfallsfrekvens (binärt: Ja/Nej, journal och uppföljningsenkät)
• Huvudvärk (Kategoriskt: Ingen/Grad 1/Grad 2/Grad 3, Journal och uppföljningsenkät, enligt CTCAE v5)
• Ansiktssmärta Kategorisk: Ingen/Grad 1/Grad 2/Grad 3, Journal och uppföljningsenkät, Som betygsatt av CTCAE v5)
• Annat (specificera) (Kategoriskt: Inga/Betyg 1/Betyg 2/Betyg 3/Betyg 4/Betyg 5, journal- och uppföljningsfrågeformulär, enligt CTCAE v5)

Om så är fallet:

• Datum för första symtom (datum, journal och uppföljningsenkät)
• Beskrivning av komplikationen (Fritext, Journal och uppföljningsenkät)
• Behandling (Kategoriskt: Framgångsrikt behandlad/Behandlad, men symtomen kvarstår/Behandlas ej, men symtomen avtog/Behandlas ej och symtomen kvarstår, Journal och uppföljningsenkät)
• Beskrivning av behandlingen (fritext, journal)
• Datum för senaste symtom (om symtomen avtagit) (datum, journal och uppföljningsenkät)

Andra behandlingar efter SRS:

- Kirurgiskt ingrepp (binärt: Ja/Nej, journal)

Om ja:

• Datum för operation (datum, journal)
• Kirurgisk brådska (Kategoriskt: Elektiv operation/Brådskande operation, Journal, En akut operation är ett ingrepp som inte kunde vänta till nästa dag.)
• Operationsuppgifter (journal)
• Endovaskulär procedur (binärt: Ja/Nej, journal)

Om ja:

• Datum för ingreppet (datum, journal)
• Brådskande ingrepp (Kategoriskt: Elektiv kirurgi/Brådskande operation, Journal, En brådskande endovaskulär operation är ett ingrepp som inte kunde vänta till nästa dag.)
• Procedurdetaljer (journal)

Död (binärt: Ja/Nej, journal)

Om ja:

- Dödsdatum (datum, journal)

Mätinstrument

CTA-skanning

CTA-skanning används ofta i klinisk praxis för diagnos och uppföljning av intrakraniella aneurysm på grund av dess icke-invasiva natur8. Det är en röntgenteknik som tillåter tredimensionell rekonstruktion av skallen och dess innehåll, med rapporterade känsligheter som sträcker sig från 0,77 till 0,97 och specificiteter som sträcker sig från 0,87 till 1,00 för intrakraniella aneurysm12. Testet kräver att patienten går till den röntgenavdelning där skannern finns. Själva skanningen tar mellan 15-30 minuter då patienten ligger på rygg. Testet är inte smärtsamt, men vissa klaustrofobiska patienter kan känna sig tillfälligt oroliga när de är inne i skannern.

CTA-skanningar i protokollet kräver intravenösa injektioner av jodlösning för att göra blodkärlen ogenomskinliga. Detta steg kräver installation av en IV-linje under hela skanningen. Om patienten är allergisk mot jodlösningen kommer ett desensibiliseringsprotokoll att inledas med antihistaminer och kortikosteroider. Vid njursvikt (eGFR < 60 ml/min) behöver patienterna hyperhydreras eller annan modalitet övervägas (MRA eller DSA).

Efter skanningen kan försökspersonen återvända till sitt hem.

Studiens radiologiska uppföljningsschema har utformats för att följa den standardiserade radiologiska uppföljningen som utförs för UIA vid CHUS. Därför, även om de uppföljande CTA-skanningarna kommer att ordineras av forskningssjuksköterskan för att följa studiens standardiserade schema, kommer det inte att krävas något ytterligare test i förhållande till en patient som observerats vid CHUS utanför denna studie.

Aneurysmvolym och dimensioner kommer att mätas med hjälp av segmenteringsfaciliteter inom programvaran Osirix 6.5 (Pixmeo, Genève, Suisse). Radiologisk utplåning kommer att definieras som frånvaron av en kvarvarande, mätbar artärväggsvidgning där aneurysmet brukade vara. När studien är avslutad kommer officiella mätningar som används för analys av de primära och sekundära resultaten att utföras av en enda, oberoende och förblindad radiolog.

Magnetisk resonanstomografi (MRT)

MRT använder ett starkt magnetfält, protondensitet och radiofrekvensvågor för att generera detaljerade anatomiska bilder på ett icke-invasivt sätt. På grund av dess överlägsna bilddefinition är det den föredragna metoden för att bedöma hjärnans parenkymintegritet. Patienterna uppmanas att ligga i en rörformad magnet och hålla stilla i 20-30 min. Testet är inte smärtsamt, men vissa klaustrofobiska patienter kan känna sig tillfälligt oroliga när de är inne i skannern.

MRT-sekvenser som används i detta protokoll inkluderar en standard T1-viktad sekvens med och utan kontrastförstärkning, en FLAIR-sekvens och en diffusionsvägd sekvens. Således krävs installation av en IV-ledning under hela skanningen och administreringen av gadolinium för att öka synligheten för vissa strukturer. Om patienten är allergisk mot gadoliniumlösningen kommer ett desensibiliseringsprotokoll att inledas med antihistaminer och kortikosteroider. Vid allvarlig njursvikt (eGFR < 30 ml/min) kommer patienter att behöva hyperhydreras eller så kommer bilder att tas utan administrering av kontrastmedel.

Patienter kan återuppta sina aktiviteter omedelbart efter skanningen.

Studiens radiologiska uppföljningsschema har utformats för att följa den standardiserade radiologiska uppföljningen som utförs för UIA vid CHUS. Därför, även om den uppföljande MRT kommer att ordineras av forskningssjuksköterskan för att följa studiens standardiserade schema, kommer det inte att krävas något ytterligare test i förhållande till en patient som observerats vid CHUS utanför denna studie.

Studieflöde

Identifiering och registrering

• Identifiering av potentiellt kvalificerade försökspersoner utförs vid tidpunkten för konsultation eller uppföljning av den neurovaskulära kirurgen. Efter patientöverenskommelse tillkallas forskningssköterskan;
• Anmälan görs av forskningssjuksköterskan som träffar patienten inom 2 timmar efter det första konsultationstillfället. Sjuksköterskan kommer att presentera projektet och inhämta skriftligt medgivande. En papperskopia av samtyckesblanketten ges till patienten och en annan undertecknas och förvaras i patientens forskningsjournal.

Inledande datainsamling

Efter informerat samtycke, forskningssköterskan:

• Fyller i det första frågeformuläret);
• Schemalägger, under den lokala PI, SRS-proceduren för patienter i SRS-gruppen;
• Föreskriver, under den lokala PI, den uppföljande CTA-skanningen efter 6 månader för kontrollgruppen;

SRS-behandling

• SRS utförs på patienter i SRS-gruppen.
• Forskningssjuksköterskan ordinerar, under den lokala PI, den uppföljande CTA-skanningen vid 6 månader för SRS-gruppen.

Uppföljning

Vid 6 månader:

En kontroll CTA-skanning utförs.

• Forskningssköterskan kontaktar den lokala PI som kommer att bedöma aneurysmupplösning.
• Forskningssjuksköterskan ordinerar en kontroll CTA-skanning och MRT vid 12 månader.

Vid 12 månader:

• En kontroll CTA-skanning och MRT utförs
• Forskningssköterskan kontaktar den lokala PI som kommer att bedöma aneurysmupplösning.
• Forskningssjuksköterskan ordinerar en kontroll CTA-skanning vid 24 månader.

Vid 24 månader:

• En kontroll CTA-skanning utförs
• Forskningssköterskan kontaktar den lokala PI som kommer att bedöma aneurysmupplösning.
• Forskningssjuksköterskan ordinerar en kontroll CTA-skanning och MRT vid 36 månader.

Vid 36 månader:

• En kontroll CTA-skanning och MRT utförs
• Forskningssköterskan kontaktar den lokala PI som kommer att bedöma aneurysmupplösning.
• Uppföljningsschemat kommer att bestämmas av den behandlande läkaren

Detaljer angående genomförandet av studien

Övervakning av biverkningar

Biverkningar (AE) potentiellt relaterade till SRS kommer systematiskt att dokumenteras vid varje planerad uppföljning genom radiologiska undersökningar och uppföljningsenkäter.

Dessutom måste behandlande team meddela den lokala PI om eventuella biverkningar som kan vara kopplade till SRS inom 24 timmar efter upptäckt. Den lokala PI kommer att informera koordineringscentret inom 5 dagar.

En seriös AE är en AE med en av följande funktioner:

• Leder till ämnets död;
• Livshotande för ämnet;
• Kräver sjukhusinläggning eller förlänger sjukhusvistelsen;
• Leder till bestående eller betydande funktionsnedsättning;
• Leder till en permanent, betydande eller medfödd abnormitet.

En oväntad händelse är en komplikation till följd av SRS som inte nämns i behandlingens lista över komplikationer och biverkningar.

Det kommer att finnas en mekanism på plats så att forskarlag kommer att meddelas om en av deras försökspersoner antas så att allvarliga AE kan identifieras proaktivt.

Datainsamling

All data som samlas in som en del av denna studie kommer att lagras i något av följande system:

Patientens forskningsdokument:

• Detta är en pappersfil som lagras på ett låst kontor av forskningssköterskan inom forskningscentret;
• Dokument som lagras i denna fil inkluderar alla pappersformulär, till exempel: undertecknat samtyckesformulär, initialt frågeformulär, eventuella uppföljningsformulär, AE-rapport eller aneurysmbrottsrapport
• Patientens sjukhusjournal: Detta är standardjournalen för patienten. Den kommer att innehålla alla utförda bildstudier.

All insamlad data kommer att sparas i 25 år efter publicering av studieresultaten.

Dataanalys

När den sista uppföljningen av det sista ämnet kommer att göras, kommer data att sammanställas på ett excel-kalkylblad för att utföra de förplanerade statistiska analyserna med SPSS. Data kommer att analyseras med hjälp av de statistiska tester som presenteras nedan.

Den detaljerade statistiska analysen och datorprogrammet kommer att publiceras före slutet av ämnesregistreringen.

Jämförelse av studieegenskaper mellan båda grupperna (SRS vs kontroll)

• Antal inskrivna försökspersoner (binärt, Chi2, Fisher exakt test)
• Antal försökspersoner som förlorats under uppföljning (binärt, Chi2, Fisher exakt test)

Jämförelse av baslinjeegenskaper mellan båda grupperna (SRS vs kontroll)

• Medelålder vid inskrivning (år) (kontinuerlig, standardavvikelse, student T-test vs Mann-Withney)
• Kön (% man) (Kontinuerlig, Student T-test vs Mann-Withney)
• Aktiv rökare (%) (Kontinuerlig, Student T-test vs Mann-Withney)
• Genomsnittlig kumulativ rökning (pack-år) (kontinuerlig, standardavvikelse, student T-test vs Mann-Withney)
• Aktuell alkoholkonsumtion (antal alkoholhaltiga drycker per vecka) (Kontinuerlig, Standardavvikelse, Student T-test vs Mann-Withney)
• Genomsnittlig aneurysmvolym vid diagnos (ml) (kontinuerlig, standardavvikelse, student T-test vs Mann-Withney)

Effekt av interventionen (SRS vs kontrollgrupp)

• Primärt resultat (Kontinuerlig, Student T-test vs Mann-Withney)
• Aneurysmvolymutveckling (serie av kontinuerliga värden, ANOVA med upprepade mätningar)
• Aneurysmupplösning (binär, Chi2, Fisher exakt test)

Riskfaktorer för att uppfylla det primära resultatet (primärt resultat uppfyllt vs. ej uppfyllt) för alla ämnen

Riskfaktorer som ska bedömas:

• Administrerad behandling (SRS vs ingenting)
• Ålder
• Aktuell alkoholkonsumtion
• Aktiv rökning
• Hypertoni
• Kumulativ rökning
• Aneurysm plats
• Aneurysm initial volym
• Aneurysm AR
• Aneurysm NSI (logistisk regression)

Riskfaktorer för att uppfylla det primära resultatet (primärt resultat uppfyllt vs. ej uppfyllt) endast för patienter i SRS-gruppen

Riskfaktorer som ska bedömas:

• Behandlingsvolym
• Maximal dos
• Doshastighet
• BED (logistisk regression)

Riskfaktorer för aneurysmocklusion vid 3 år bekräftade med CT-angiografi (CTA) endast för patienter i SRS-gruppen

Riskfaktorer som ska bedömas:

• Ålder
• Aktuell alkoholkonsumtion
• Aktiv rökning
• Hypertoni
• Kumulativ rökning
• Aneurysm plats
• Aneurysm initial volym
• Behandlingsvolym
• Maximal dos
• Doshastighet
• BED (logistisk regression)

Riskfaktorer för endovaskulär eller kirurgisk aneurysmbehandling under latensperioden för alla försökspersoner

Riskfaktorer som ska bedömas:

• Administrerad behandling (SRS vs ingenting)
• Ålder
• Aktuell alkoholkonsumtion
• Aktiv rökning
• Hypertoni
• Kumulativ rökning
• Aneurysm plats
• Aneurysm initial volym
• Aneurysm AR
• Aneurysm NSI (logistisk regression)

Riskfaktorer för förändring av aneurysmvolym i förhållande till baslinjen för patienter i SRS-gruppen

Riskfaktorer som ska bedömas:

• Ålder
• Aktuell alkoholkonsumtion
• Aktiv rökning
• Hypertoni
• Kumulativ rökning
• Aneurysm plats
• Aneurysm initial volym
• Behandlingsvolym
• Maximal dos
• Doshastighet
• BED (logistisk regression)

Riskfaktorer för förändring av aneurysmformindex i förhållande till baslinjen endast för patienter i SRS-gruppen

Riskfaktorer som ska bedömas:

• Ålder
• Aktuell alkoholkonsumtion
• Aktiv rökning
• Hypertoni
• Kumulativ rökning
• Aneurysm plats
• Aneurysm initial volym
• Behandlingsvolym
• Maximal dos
• Doshastighet
• BED (logistisk regression)

Riskfaktorer för uppkomsten av strålningsinducerade komplikationer endast för patienter i SRS-gruppen

Riskfaktorer som ska bedömas:

• Ålder
• Diabetes mellitus
• Aktuell alkoholkonsumtion
• Aktiv rökning
• Kumulativ rökning
• Aneurysm plats
• Aneurysm initial volym
• Behandlingsvolym
• Maximal dos
• Doshastighet
• Marginaldos
• BED (logistisk regression)

Säkerhetsanalys (SRS vs kontrollgrupp)

- Stroke (binärt, Chi2, Fisher exakt test)

Etiska betänkligheter

Fritt och informerat samtycke

Samtycke kommer att vara gratis och informerat. Specifikt:

• Inskrivningen kommer att utföras av en forskningssjuksköterska oberoende av det behandlande teamet.
• Ingen press kommer att läggas på patienten att öka inskrivningen i SRS-gruppen. Detta stöds av att det finns ett lika stort behov av patienter i observationskohorten, som det finns ett behov av patienter i interventionsgruppen.
• Patienter som inte kan ge sitt samtycke till deras vård kommer inte att delta i studien.
• Försökspersonen kan när som helst avbryta studien.
• Deltagande i studien förändrar inte patienthanteringen eller tillgången till tester eller faciliteter som krävs för optimal behandling av hans tillstånd.

Risker relaterade till studiedeltagande

Vissa av de risker som försökspersonerna möter är relaterade till deras medicinska tillstånd (UIA) och existerar oavsett deras deltagande i studien. Dessa risker inkluderar risker relaterade till CTA- och MRI-skanning och de kirurgiska/endovaskulära ingrepp som kan utföras. Dessa risker diskuteras inte i samtyckesformuläret, eftersom de inte är relaterade till studiedeltagande.

Riskerna relaterade till studiedeltagande är:

Risker relaterade till SRS-behandling (för försökspersoner i interventionsgruppen). Detta behandlingsalternativ är välkänt, används redan i stor utsträckning av neurokirurger och tolereras väl. Rapporterade biverkningar inkluderar:

• Huvudvärk
• Anfall
• Illamående
• Cerebralt ödem
• Fokala neurologiska brister (beroende på den behandlade lesionens plats)
• Strålningsnekros

Riskerna relaterade till CTA- och MRT-skanning är inte relaterade till studiedeltagande och diskuteras inte.

Nackdelar relaterade till studiedeltagande

Försökspersonerna kommer att behöva träffa forskningssköterskan på inskrivningsdagen och patienter som väljer att genomgå SRS kommer att behöva ägna en hel dag åt proceduren.

Sekretess

Sekretess kommer att respekteras strikt under hela studien. Användningen av pappersdiagram kommer att begränsa risken för intrång i datasäkerheten, och endast denominerade data kommer att överföras i Excel vid analystillfället.

Deltagarersättning

Det finns ingen ersättning för deltagande i denna studie.