再発または難治性のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫被験者における BEBT-908 の第 II 相試験

包含基準:

1. 被験者は包括的な理解を経て、インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する意思があります。
2. 年齢 18 歳以上 75 歳以下、男性または女性。
3. 中央病理検査および組織生検によりびまん性大細胞型B細胞リンパ腫が確認されました（注1）。
4. 測定可能な病変あり。(注) 2)
5. 少なくとも 2 種類の体系的な治療後に難治性または再発した。 （注3）
6. ECOG スコア ≤ 2;
7. 平均余命は12週間以上。
8. 臓器の機能レベルは次の要件を満たしている必要があります。

末梢血：

1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000 /μL;
2. ヘモグロビン (HGB) ≥ 8g/dL;
3. 血小板数 (PLT) ≥ 1000000 /μL;

肝機能：

1. 血清総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN (ギルバート症候群の患者の場合、総ビリルビン < 3.0 × ULN および直接ビリルビンは正常範囲内)。
2. 血清クレアチニン < 1.5 × ULN;
3. ALT、AST、または ALP ≤ 2.5 × ULN (肝臓の関与がある場合は ≤ 5 × ULN)。 注 1: 1 年以上再発した患者は、病理学的診断を確定するために再度組織生検を受ける必要があります。

注2：測定可能な病変の基準は、造影CTまたはMRIによるリンパ節病変の最長径が15mm以上、節外病変の最長径が10mm以上、または節外病変の最長径である。 PET/CT では 10 mm 以上である。 治療効果を評価する際には、骨髄吸引細胞診および/または生検が行われる場合があります。

注 3: 再発/難治性のびまん性大規模 B リンパ腫は、このレジメンでは次のように定義されます。 1) 二次治療終了後 6 か月以上経過して再発した。 2) 二次治療終了後 6 か月以内に再発した患者および二次治療を 2 サイクル以上行っても PR に達しない患者は、治療周期の要件なしに難治性患者として選択できます。 3) 二次療法による連続造血幹細胞移植後、6か月以内の再発もグループに含めることができます。 以前の治療には、抗 CD20 モノクローナル抗体および細胞傷害性薬物療法が含まれる必要があります。抗 CD20 モノクローナル抗体の地固め療法または導入療法は単一の治療法として数えることはできません。以前の幹細胞移植は許可されます。自家幹細胞移植または同種幹細胞移植単独は、第一選択療法としてカウントされず、導入療法、地固め療法、幹細胞採取、前治療レジメンおよび移植±維持療法は同じ治療法に属します。

除外基準:

1. 研究薬またはその賦形剤に対して重度のアレルギーを示すことが知られています。

2. 研究薬には遺伝毒性、変異原性、催奇形性がある可能性があるため、以下の被験者は除外する必要があります。

   1. 治験前に精子または卵子を体外保存せずに5年以内に生殖を計画している男性および女性。 追跡調査で生殖安全性が確認されない限り。
   2. 妊娠中または授乳中の女性。
3. 原発性中枢神経系リンパ腫、または中枢神経系に浸潤したリンパ腫。
4. 過去に慢性リンパ腫に転移したことがある（リヒター症候群、前リンパ性白血病など）。
5. この研究を妨げる可能性のある活動性の悪性腫瘍は他にもあります。

6. 治験前の治療:

   1. -グループに参加する前2週間以内に、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、またはその他の小分子標的薬などの持続的または断続的治療を受けている。
   2. -登録前3か月以内に自家造血幹細胞移植を受けている。
   3. -本研究の有効性評価に影響を与える放射線療法、または登録前3か月以内に対象の骨髄機能に影響を与える局所補助放射線療法を受けている。
   4. 骨髄抑制化学療法または生物療法が登録前 3 週間以内に実施された。
   5. 腫瘍生検以外の大手術が登録前 4 週間以内に行われたか、手術の副作用が安定していなかった。
   6. -登録前2週間以内に造血コロニー刺激因子療法（顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSFなど）またはトロンボポエチンTPOを受けている。 (注1)
   7. 登録前7日以内に毎日10mgを超えるプレドニゾン（または他の用量有効コルチコステロイド）を投与された。 (注2)
   8. キメラ抗原受容体T細胞免疫療法（CAR-T療法）が登録前3か月以内に実施された。
7. 以前の治療（化学療法または生物療法）後、グレード 2 以上（CTCAE v5.0 標準）の持続的な毒性があり、入院時には安定していませんでした（脱毛を除く）。
8. グレード 2 以上 (CTCAE v5.0) の活動期の重度の臨床感染症があります。

9. 併発疾患：

   1. 血糖コントロールが不良な糖尿病（低血糖治療後のランダム血糖値 ≥ 11.1 mmol/L または HbA1c ≥ 8.5%）。
   2. 重度の肺疾患 (CTCAE v5.0、III-IV)。
   3. 重度の心臓病;(注3)
   4. 重大な腎機能障害または肝機能障害を伴う。
   5. 管理が不十分な活動性B型肝炎またはC型肝炎疾患;(注4)
   6. HIV陽性であることが知られている。
   7. 精神疾患の病歴、精神疾患または感情障害の家族歴は、研究者または精神科医によって判断されます。(注) 5)
10. QT間隔の延長またはねじれた心室頻拍を引き起こす薬剤の併用。
11. 患者は登録前4週間以内にシトクロムP450（CYP）3A4アイソザイム阻害剤または強力な誘導薬で治療を受けた。（注） 6)
12. グループに参加する前の 4 週間以内に他の臨床試験に参加し、研究薬を使用した。
13. 研究者らは、被験者の安全性と研究の遵守を不安定にするか危険にさらす可能性があると判断した。
14. 研究者らは、このレジメンで治療を受ける被験者にはそれが適さないと考えています。

注 1: 登録前 2 週間以内にエリスロポエチンまたはダイポテンの投与を開始した被験者はグループに登録できます。

注2: 関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛、副腎皮質機能不全、喘息などのリンパ腫以外の疾患の治療に使用される場合、被験者は安定用量のプレドニゾン（または他の同等の糖質コルチコイド）とともに最大1日量10mgを摂取することができます。

注 3: 以下のいずれかを含む: 心臓放射性核種スキャン (MUGA) または心エコー検査 (ECHO) によって検出された左心室駆出率 (LVEF) < 50% 補正 QT 値 (QTcF 間隔) 男性 > 450ms、女性 > 470ms (QTcF 式) ;不安定狭心症。症候性心膜炎。過去 6 か月の心筋梗塞における持続的な心筋酵素の上昇または持続的な LVEF 機能測定値を伴う領域における左心室壁の異常な記録。

うっ血性心不全の病歴 (ニューヨーク心臓病学会 III-IV 付録 3)、心筋症の記録。

注 4: B 型肝炎 (HBV) および C 型肝炎 (HCV) を含む、臨床的に重要な以下の活動性感染症。 活動性B型肝炎は、B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはB型肝炎e抗原（HBeAg）陽性、およびHBV DNA ≥ 2000 IU/ml（10^4コピー/mlに相当）、（B型肝炎表面抗原（HBsAg））と定義されます。またはB型肝炎 e 抗原（HBeAg）陽性、HBV DNA < 2000 IU/ml、感染症管理要件に従って、被験者は研究終了後 1 年までエンテカビルの服用を継続する必要があります）。 活動性 C 型肝炎は、HCV RNA が検出上限を超えていると定義されます。

注5: うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺企図または自殺念慮、または「他人に危害を加える差し迫った危険がある」という考え、不安レベル3または上記など

注 6: 中程度または弱い CYP3A 阻害剤の併用は許可されます。一般的な CYP3A4 阻害剤または誘導剤のリストは、研究計画の付録 5 に示されています。