En fas II-studie av BEBT-908 i patienter med recidiverande eller refraktär diffust stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen är villig att underteckna formuläret för informerat samtycke (ICF) efter en omfattande förståelse;
2. Ålder ≥ 18 år och ≤ 75 år, man eller kvinna;
3. Diffust storcelligt B-cellslymfom bekräftades genom central patologisk undersökning och vävnadsbiopsi.(Not 1)
4. Med mätbara lesioner.(Obs 2)
5. Refraktär eller återfall efter minst två typer av systematisk behandling. (Not 3)
6. ECOG-poäng ≤ 2;
7. Förväntad livslängd > 12 veckor.
8. Nivån på organfunktion måste uppfylla följande krav:

Perifert blod:

1. absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1000 /μL;
2. hemoglobin (HGB) ≥ 8 g/dL;
3. Trombocytantal (PLT) ≥ 1000000 /μL;

Leverfunktion:

1. Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 × ULN (för patienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin < 3,0 × ULN och direkt bilirubin inom normalområdet);
2. Serumkreatinin < 1,5 × ULN;
3. ALAT, ASAT eller ALP ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN när leverpåverkan är inblandad). Not 1: Patienter med återfall i mer än ett år måste genomgå en ny vävnadsbiopsi för att bekräfta den patologiska diagnosen.

Anmärkning 2: kriterierna för mätbara lesioner är följande: den längsta diametern av lymfkörtelskador är mer än 15 mm under förstärkt CT eller MRI, den längsta diametern för extranodala lesioner är mer än 10 mm, eller den längsta diametern för extranodala lesioner är ≥ 10 mm under PET/CT. Benmärgsaspirationscytologi och/eller biopsi kan utföras vid utvärdering av den botande effekten.

Not 3: Återfall/refraktärt diffust stort B-lymfom definieras i denna kur som: 1) återfall mer än 6 månader efter avslutad andrahandsbehandling; 2) de som återfaller inom 6 månader efter avslutad andra linjens behandling och de som inte når PR under 2 eller fler cykler av andra linjens behandling kan väljas som refraktära patienter utan krav på behandlingscykel. 3) efter sekventiell hematopoetisk stamcellstransplantation med andrahandsbehandling kan återfall inom 6 månader inkluderas i gruppen. Tidigare behandling bör innefatta anti-CD20 monoklonal antikropp och cellgiftsbehandling; anti-CD20 monoklonal antikroppskonsolideringsterapi eller induktionsterapi kan inte räknas som en enda behandlingslinje; tidigare stamcellstransplantation är tillåten; autolog stamcellstransplantation eller allogen stamcellstransplantation enbart räknas inte som förstahandsbehandling, induktion, konsolidering, stamcellsinsamling, förbehandlingsregim och transplantation ±underhållsterapi tillhör samma behandlingslinje.

Exklusions kriterier:

1. Det är känt att det är allvarligt allergiskt mot forskningsläkemedel eller något av deras hjälpämnen.

2. Eftersom forskningsläkemedlen kan ha genotoxicitet, mutagenicitet och teratogenicitet, bör följande ämnen uteslutas:

   1. Män och kvinnor som planerar att reproducera sig inom 5 år utan in vitro-konservering av spermier eller ägg före försöket. Såvida inte uppföljningsstudier bekräftar reproduktionssäkerhet.
   2. gravida eller ammande kvinnor.
3. Primärt lymfom i centrala nervsystemet eller lymfom som invaderar det centrala nervsystemet.
4. Tidigare transformation av kroniskt lymfom (såsom Richters syndrom, pre-lymfocytisk leukemi, etc.).
5. Det finns andra aktiva maligna tumörer som kan störa denna studie.

6. Förprövningsbehandling:

   1. Har fått någon ihållande eller intermittent behandling såsom PI3K-hämmare, mTOR-hämmare eller HDAC-hämmare eller andra småmolekylära läkemedel inom 2 veckor innan de gick in i gruppen.
   2. Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation inom 3 månader före inskrivning.
   3. Fick strålbehandling som påverkade effektutvärderingen av denna studie eller lokal stödjande strålbehandling som påverkade benmärgsfunktionen hos försökspersonerna inom 3 månader före inskrivningen.
   4. Benmärgshämmande kemoterapi eller bioterapi utfördes inom 3 veckor före inskrivningen.
   5. Annan större operation än tumörbiopsi utfördes inom 4 veckor före inskrivning, eller så var biverkningarna av operationen inte stabila.
   6. Fick någon hematopoetisk kolonistimulerande faktorterapi (såsom granulocytkolonistimulerande faktor G-CSF, granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor GM-CSF) eller trombopoietin TPO inom 2 veckor före inskrivning. (Anteckning 1)
   7. fick prednison dagligen > 10 mg (eller andra doseffektiva kortikosteroider) inom 7 dagar före inskrivning; (Anteckning 2)
   8. Chimär antigenreceptor T-cellsimmunterapi (CAR-T-terapi) utfördes inom 3 månader före inskrivning.
7. Efter den tidigare behandlingen (kemoterapi eller bioterapi) fanns det ihållande toxicitet av grad 2 eller högre (CTCAE v5.0 standard), som inte var stabil vid tidpunkten för inläggningen (förutom håravfall).
8. Det finns allvarliga kliniska infektioner i aktivt stadium med grad 2 eller högre (CTCAE v5.0).

9. Samtidig sjukdom:

   1. Diabetes med dålig blodsockerkontroll (slumpmässigt blodsocker ≥ 11,1 mmol/L eller HbA1c ≥ 8,5 % efter hypoglykemisk behandling);
   2. Allvarlig lungsjukdom (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Allvarlig hjärtsjukdom;(not 3)
   4. Med betydande njur- eller leverdysfunktion;
   5. Dåligt kontrollerade aktiva hepatit B- eller C-sjukdomar;(not 4)
   6. känd för att vara HIV-positiv;
   7. En historia av psykisk sjukdom, familjehistoria med psykisk sjukdom eller känslomässig störning bestäms av en forskare eller psykiater.(Notera 5)
10. Kombinerad användning av läkemedel som orsakar förlängt QT-intervall eller vriden ventrikulär takykardi.
11. Patienterna behandlades med cytokrom P450 (CYP) 3A4 isozymhämmare eller starka induktionsläkemedel inom 4 veckor före inskrivningen.(Obs. 6)
12. Deltog i andra kliniska prövningar och använde forskningsläkemedel inom 4 veckor innan han gick med i gruppen.
13. Forskarna bedömde alla instabila eller sannolikt äventyra säkerheten för försökspersoner och deras överensstämmelse med studien.
14. Forskarna anser att det inte är lämpligt för försökspersoner som behandlas med denna regim.

Not 1: Försökspersoner som började få erytropoietin eller daipoten inom 2 veckor före inskrivningen kan skrivas in i gruppen.

Not 2: Om det används för att behandla andra sjukdomar än lymfom, såsom reumatoid artrit, reumatisk polymyalgi, binjurebarkdysfunktion eller astma, kan försökspersoner få en maximal daglig dos på 10 mg med en stabil dos av prednison (eller annan likvärdig glukokortikoid).

Not 3: Inklusive något av följande: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % hittad av hjärtradionuklidskanning (MUGA) eller ekokardiografi (ECHO) korrigerat QT-värde (QTcF-intervall) hane > 450 ms, hona > 470 ms (QTcF-formel) ; instabil angina pectoris; symptomatisk perikardit; onormal registrering av den vänstra kammarväggen i områden med ihållande förhöjda myokardenzymer eller ihållande LVEF-funktionsmätningar under de senaste 6 månaderna av hjärtinfarkt.

Historik av kongestiv hjärtsvikt (New York College of Cardiology III-IV Bilaga 3), kardiomyopatipost.

Not 4: Följande aktiva infektioner med klinisk betydelse, inklusive hepatit B (HBV) och hepatit C (HCV). Aktiv hepatit B definieras som hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B e antigen (HBeAg) positiv, och HBV DNA ≥ 2000 IE/ml (motsvarande 10^4 kopior/ml), (hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B e-antigen (HBeAg)-positiv, HBV-DNA < 2000 IE/ml, enligt kraven för kontroll av infektionssjukdomar, bör försökspersoner fortsätta att ta entecavir till ett år efter studiens slut). Aktiv hepatit C definieras som: HCV-RNA är högre än den övre detektionsgränsen.

Not 5: inklusive medicinska journaler med anamnes på depressiva episoder, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, självmordsförsök eller självmordstankar, eller tankar på att "ha omedelbar risk att skada andra", ångestnivå 3 eller ovan osv.

Not 6: måttliga eller svaga CYP3A-hämmare är tillåtna i kombination; en lista över vanliga CYP3A4-hämmare eller -inducerare visas i bilaga 5 till studieschemat.