En fase II-studie av BEBT-908 hos pasienter med residiverende eller refraktært diffust stort B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Emnet er villig til å signere skjemaet for informert samtykke (ICF) etter en omfattende forståelse;
2. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år, mann eller kvinne;
3. Diffust storcellet B-celle lymfom ble bekreftet ved sentral patologisk undersøkelse og vevsbiopsi.(Note 1)
4. Med målbare lesjoner.(Merk 2)
5. Refraktær eller tilbakefall etter minst to typer systematisk behandling. (merknad 3)
6. ECOG-score ≤ 2;
7. Forventet levealder > 12 uker.
8. Nivået på organfunksjonen må oppfylle følgende krav:

Perifert blod:

1. absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 /μL;
2. hemoglobin (HGB) ≥ 8g/dL;
3. Blodplateantall (PLT) ≥ 1000000 /μL;

Leverfunksjon:

1. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (for pasienter med Gilbert syndrom, total bilirubin < 3,0 × ULN og direkte bilirubin innenfor normalområdet);
2. Serumkreatinin < 1,5 × ULN;
3. ALAT, ASAT eller ALP ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN når leverpåvirkning er involvert). Merknad 1: Pasienter med residiv i mer enn ett år må gjennomgå en ny vevsbiopsi for å bekrefte den patologiske diagnosen.

Merknad 2: Kriteriene for målbare lesjoner er som følger: den lengste diameteren til lymfeknutelesjoner er mer enn 15 mm under forsterket CT eller MR, den lengste diameteren på ekstranodale lesjoner er mer enn 10 mm, eller den lengste diameteren til ekstranodale lesjoner er ≥ 10 mm under PET/CT. Benmargsaspirasjonscytologi og/eller biopsi kan utføres ved evaluering av den kurative effekten.

Merknad 3: Residiverende / refraktært diffust stort B-lymfom er definert i dette regimet som: 1) tilbakefall mer enn 6 måneder etter avsluttet annenlinjebehandling; 2) de som får tilbakefall innen 6 måneder etter avsluttet andrelinjebehandling og de som ikke når PR i 2 eller flere sykluser med andrelinjebehandling kan velges som refraktære pasienter uten krav om behandlingssyklus. 3) etter sekvensiell hematopoietisk stamcelletransplantasjon med andrelinjebehandling, kan residiv innen 6 måneder inkluderes i gruppen. Tidligere behandling bør inkludere anti-CD20 monoklonalt antistoff og cellegiftbehandling; anti-CD20 monoklonalt antistoff konsolideringsterapi eller induksjonsterapi kan ikke telles som en enkelt behandlingslinje; tidligere stamcelletransplantasjon er tillatt; autolog stamcelletransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon alene teller ikke som førstelinjebehandling, induksjon, konsolidering, stamcelleinnsamling, forbehandlingsregime og transplantasjon ±vedlikeholdsterapi tilhører samme behandlingslinje.

Ekskluderingskriterier:

1. Det er kjent for å være alvorlig allergisk mot forskningsmedisiner eller noen av deres hjelpestoffer.

2. Fordi forskningsmedikamentene kan ha genotoksisitet, mutagenisitet og teratogenisitet, bør følgende personer ekskluderes:

   1. Menn og kvinner som planlegger å reprodusere innen 5 år uten in vitro-konservering av sæd eller egg før forsøket. Med mindre oppfølgingsstudier bekrefter reproduksjonssikkerhet.
   2. gravide eller ammende kvinner.
3. Primært lymfom i sentralnervesystemet eller lymfom som invaderer sentralnervesystemet.
4. Tidligere transformasjon av kronisk lymfom (som Richters syndrom, pre-lymfocytisk leukemi, etc.).
5. Det er andre aktive ondartede svulster som kan forstyrre denne studien.

6. Forhåndsbehandling:

   1. Har mottatt noen vedvarende eller intermitterende behandling som PI3K-hemmere, mTOR-hemmere eller HDAC-hemmere eller andre småmolekylmålrettede legemidler innen 2 uker før de kom inn i gruppen.
   2. Autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før påmelding.
   3. Fikk strålebehandling som påvirket effektevalueringen av denne studien eller lokal støttende strålebehandling som påvirket benmargsfunksjonen til forsøkspersonene innen 3 måneder før registrering.
   4. Benmargshemmende kjemoterapi eller bioterapi ble utført innen 3 uker før registrering.
   5. Andre store operasjoner enn tumorbiopsi ble utført innen 4 uker før innskrivning, eller bivirkningene av operasjonen var ikke stabile.
   6. Mottok enhver hematopoetisk kolonistimulerende faktorbehandling (som granulocyttkolonistimulerende faktor G-CSF, granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor GM-CSF) eller trombopoietin TPO innen 2 uker før innrullering. (merknad 1)
   7. mottok prednison daglig > 10 mg (eller andre doseeffektive kortikosteroider) innen 7 dager før påmelding; (Notat 2)
   8. Kimerisk antigenreseptor T-celle-immunterapi (CAR-T-terapi) ble utført innen 3 måneder før registrering.
7. Etter forrige behandling (kjemoterapi eller bioterapi) var det vedvarende toksisitet av grad 2 eller høyere (CTCAE v5.0 standard), som ikke var stabil ved innleggelsestidspunktet (unntatt hårtap).
8. Det er alvorlige kliniske infeksjoner i aktivt stadium med grad 2 eller høyere (CTCAE v5.0).

9. Samtidig sykdom:

   1. Diabetes med dårlig blodsukkerkontroll (tilfeldig blodsukker ≥ 11,1 mmol/L eller HbA1c ≥ 8,5 % etter hypoglykemisk behandling);
   2. Alvorlig lungesykdom (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Alvorlig hjertesykdom; (merknad 3)
   4. Med betydelig nedsatt nyre- eller leverfunksjon;
   5. Dårlig kontrollerte aktive hepatitt B- eller C-sykdommer;(merknad 4)
   6. kjent for å være HIV-positiv;
   7. En historie med psykisk sykdom, familiehistorie med psykisk sykdom eller følelsesmessig lidelse bestemmes av en forsker eller psykiater.(Merk 5)
10. Kombinert bruk av legemidler som forårsaker forlenget QT-intervall eller vridd ventrikkeltakykardi.
11. Pasientene ble behandlet med cytokrom P450 (CYP) 3A4 isozymhemmere eller sterke induksjonsmedisiner innen 4 uker før innrullering.(Merk 6)
12. Deltok i andre kliniske studier og brukte forskningsmedisiner innen 4 uker før han ble med i gruppen.
13. Forskerne bedømte enhver ustabil eller sannsynlig å sette sikkerheten til forsøkspersoner og deres overholdelse av studien i fare.
14. Forskerne mener at det ikke er egnet for forsøkspersoner som behandles med denne kuren.

Merknad 1: Forsøkspersoner som begynte å få erytropoietin eller daipoten innen 2 uker før innmelding kan meldes inn i gruppen.

Merknad 2: Hvis det brukes til å behandle andre sykdommer enn lymfom, slik som revmatoid artritt, revmatisk polymyalgi, binyrebarkdysfunksjon eller astma, kan forsøkspersoner få en maksimal daglig dose på 10 mg med en stabil dose prednison (eller annen tilsvarende glukokortikoid).

Merknad 3: Inkludert en av følgende: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % funnet ved kardial radionuklidskanning (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO) korrigert QT-verdi (QTcF-intervall) mann > 450 ms, kvinne > 470 ms (QTcF-formel) ; ustabil angina pectoris; symptomatisk perikarditt; unormal registrering av venstre ventrikkelvegg i områder med vedvarende forhøyede myokardenzymer eller vedvarende LVEF-funksjonsmålinger de siste 6 månedene med hjerteinfarkt.

Historie om kongestiv hjertesvikt (New York College of Cardiology III-IV vedlegg 3), kardiomyopatijournal.

Merknad 4: Følgende aktive infeksjoner med klinisk betydning, inkludert hepatitt B (HBV) og hepatitt C (HCV). Aktiv hepatitt B er definert som hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B e antigen (HBeAg) positivt, og HBV DNA ≥ 2000 IE/ml (tilsvarer 10^4 kopier/ml), (hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B e-antigen (HBeAg)-positivt, HBV-DNA < 2000 IE/ml, i henhold til kravene til kontroll av infeksjonssykdommer, bør forsøkspersonene fortsette å ta entecavir til ett år etter slutten av studien). Aktiv hepatitt C er definert som: HCV RNA er høyere enn øvre grense for deteksjon.

Merknad 5: inkludert medisinske journaler med historie med depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller tanker om "å ha umiddelbar risiko for å skade andre", angstnivå 3 eller ovenfor osv.

Merknad 6: moderate eller svake CYP3A-hemmere er tillatt i kombinasjon; en liste over vanlige CYP3A4-hemmere eller -induktorer er vist i vedlegg 5 til studieskjemaet.