Исследование фазы II BEBT-908 у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупной B-клеточной лимфомой

Критерии включения:

1. Субъект готов подписать форму информированного согласия (ICF) после всестороннего понимания;
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, мужчина или женщина;
3. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома была подтверждена центральным патологоанатомическим исследованием и биопсией тканей (Примечание 1).
4. С измеримыми поражениями. (Примечание 2)
5. Рефрактерность или рецидив после как минимум двух видов систематического лечения. (Заметка 3)
6. оценка ECOG ≤ 2;
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
8. Уровень функции органа должен отвечать следующим требованиям:

Периферическая кровь:

1. абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мкл;
2. гемоглобин (HGB) ≥ 8 г/дл;
3. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 1000000/мкл;

Функция печени:

1. Общий билирубин сыворотки < 1,5 × ВГН (для пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин < 3,0 × ВГН и прямой билирубин в пределах нормы);
2. Креатинин сыворотки < 1,5 × ВГН;
3. АЛТ, АСТ или ЩФ ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН при поражении печени). Примечание 1: Пациентам с рецидивом длительностью более одного года необходимо провести повторную биопсию тканей для подтверждения патологического диагноза.

Примечание 2: критерии поддающихся измерению поражений следующие: самый длинный диаметр поражений лимфатических узлов составляет более 15 мм при усиленной КТ или МРТ, самый длинный диаметр экстранодальных поражений составляет более 10 мм; или самый длинный диаметр экстранодальных поражений. составляет ≥ 10 мм под ПЭТ/КТ. При оценке лечебного эффекта можно провести аспирационную цитологию и/или биопсию костного мозга.

Примечание 3. Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупная В-лимфома определяется в этом режиме как: 1) рецидивирующая более чем через 6 месяцев после окончания лечения второй линии; 2) те, у кого рецидив в течение 6 месяцев после окончания лечения второй линии, и те, у кого не достигается ЧР за 2 или более циклов лечения второй линии, могут быть выбраны в качестве рефрактерных пациентов без необходимости проведения цикла лечения. 3) после последовательной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на фоне терапии второй линии в группу можно включить рецидив в течение 6 мес. Предыдущее лечение должно включать моноклональные антитела против CD20 и терапию цитотоксическими препаратами; консолидационная или индукционная терапия моноклональными антителами против CD20 не может считаться одной линией лечения; допускается предыдущая трансплантация стволовых клеток; Трансплантация аутологичных стволовых клеток или трансплантация аллогенных стволовых клеток сама по себе не считается терапией первой линии, индукция, консолидация, сбор стволовых клеток, схема предварительного лечения и трансплантация-поддерживающая терапия относятся к одной и той же линии лечения.

Критерий исключения:

1. Известно, что у него сильная аллергия на исследуемые препараты или любые их вспомогательные вещества.

2. Поскольку исследуемые препараты могут обладать генотоксичностью, мутагенностью и тератогенностью, следует исключить следующих субъектов:

   1. Мужчины и женщины, которые планируют размножаться в течение 5 лет без сохранения спермы или яйцеклеток in vitro до начала исследования. Если последующие исследования не подтвердят репродуктивную безопасность.
   2. беременные или кормящие женщины.
3. Первичная лимфома центральной нервной системы или лимфома, поражающая центральную нервную систему.
4. Предыдущая трансформация хронической лимфомы (например, синдром Рихтера, прелимфоцитарный лейкоз и т. д.).
5. Существуют и другие активные злокачественные опухоли, которые могут помешать проведению этого исследования.

6. Предварительное лечение:

   1. Получали какое-либо постоянное или периодическое лечение, такое как ингибиторы PI3K, ингибиторы mTOR или ингибиторы HDAC или другие низкомолекулярные таргетные препараты, в течение 2 недель до включения в группу.
   2. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до включения в исследование.
   3. Получали лучевую терапию, которая повлияла на оценку эффективности этого исследования, или местную поддерживающую лучевую терапию, которая повлияла на функцию костного мозга субъектов, в течение 3 месяцев до включения.
   4. Ингибирующая костный мозг химиотерапия или биотерапия проводилась в течение 3 недель до включения в исследование.
   5. Крупная операция, кроме биопсии опухоли, была выполнена в течение 4 недель до включения в исследование, или побочные эффекты операции не были стабильными.
   6. Получали любую терапию гематопоэтическим колониестимулирующим фактором (например, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором G-CSF, гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором GM-CSF) или тромбопоэтин ТПО в течение 2 недель до включения в исследование. (Примечание 1)
   7. получали преднизолон в дозе > 10 мг ежедневно (или другие эффективные по дозе кортикостероиды) в течение 7 дней до включения в исследование; (Заметка 2)
   8. Т-клеточная иммунотерапия химерным антигенным рецептором (CAR-T-терапия) проводилась в течение 3 месяцев до включения в исследование.
7. После предыдущего лечения (химиотерапии или биотерапии) отмечалась стойкая токсичность 2 степени и выше (стандарт CTCAE v5.0), нестабильная на момент поступления (кроме выпадения волос).
8. Имеются тяжелые клинические инфекции в активной стадии со степенью 2 и выше (CTCAE v5.0).

9. Сопутствующее заболевание:

   1. Сахарный диабет с плохим контролем уровня глюкозы в крови (случайный уровень глюкозы в крови ≥ 11,1 ммоль/л или HbA1c ≥ 8,5% после гипогликемического лечения);
   2. Тяжелые заболевания легких (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Тяжелая болезнь сердца; (Примечание 3)
   4. При значительном нарушении функции почек или печени;
   5. Плохо контролируемые активные заболевания гепатита В или С; (Примечание 4)
   6. известно, что он ВИЧ-положительный;
   7. История психического заболевания, семейная история психического заболевания или эмоционального расстройства определяется исследователем или психиатром. (Примечание 5)
10. Совместное применение препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или извитую желудочковую тахикардию.
11. Пациентов лечили ингибиторами изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A4 или сильными индукционными препаратами в течение 4 недель до включения в исследование. (Примечание) 6)
12. Участвовал в других клинических исследованиях и употреблял исследовательские препараты в течение 4 недель до присоединения к группе.
13. Исследователи оценили любые нестабильные или потенциально ставящие под угрозу безопасность субъектов и их согласие на участие в исследовании.
14. Исследователи полагают, что он не подходит для пациентов, получающих лечение по этому режиму.

Примечание 1: Субъекты, которые начали получать эритропоэтин или даипотен в течение 2 недель до включения в группу, могут быть включены в группу.

Примечание 2: При использовании для лечения заболеваний, отличных от лимфомы, таких как ревматоидный артрит, ревматическая полимиалгия, дисфункция коры надпочечников или астма, субъекты могут получать максимальную суточную дозу 10 мг со стабильной дозой преднизолона (или другого эквивалентного глюкокортикоида).

Примечание 3. Включая любое из следующего: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, обнаруженная с помощью радионуклидного сканирования сердца (MUGA) или эхокардиографии (ЭКНО), скорректированное значение QT (интервал QTcF) мужчины > 450 мс, женщины > 470 мс (формула QTcF) ; нестабильная стенокардия; симптоматический перикардит; аномальная запись стенки левого желудочка в областях со стойким повышенным уровнем ферментов миокарда или постоянными измерениями функции ЛЖ в течение последних 6 месяцев инфаркта миокарда.

Застойная сердечная недостаточность в анамнезе (Нью-Йоркский кардиологический колледж III-IV, Приложение 3), запись о кардиомиопатии.

Примечание 4: Следующие активные инфекции, имеющие клиническое значение, включая гепатит B (HBV) и гепатит C (HCV). Активный гепатит B определяется как положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или е-антиген гепатита B (HBeAg) и ДНК HBV ≥ 2000 МЕ/мл (что эквивалентно 10^4 копиям/мл), (поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или положительный антиген гепатита В (HBeAg), ДНК HBV < 2000 МЕ/мл, в соответствии с требованиями контроля за инфекционными заболеваниями субъекты должны продолжать принимать энтекавир в течение одного года после окончания исследования). Активный гепатит С определяется как: уровень РНК ВГС превышает верхний предел обнаружения.

Примечание 5: включая медицинские записи с историей депрессивных эпизодов, биполярного расстройства (I или II), обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении, суицидальных попыток или суицидальных мыслей или мыслей о «непосредственном риске причинения вреда другим», уровень тревоги 3 или выше и т. д.

Примечание 6: допускается сочетание умеренных или слабых ингибиторов CYP3A; список распространенных ингибиторов или индукторов CYP3A4 приведен в Приложении 5 схемы исследования.