Um estudo de fase II de BEBT-908 em indivíduos com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. O sujeito está disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) após uma compreensão abrangente;
2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, masculino ou feminino;
3. O linfoma difuso de grandes células B foi confirmado por exame anatomopatológico central e biópsia de tecido.(Nota 1)
4. Com lesões mensuráveis.(Nota 2)
5. Refratário ou recidiva após pelo menos dois tipos de tratamento sistemático. (Nota 3)
6. Pontuação ECOG ≤ 2;
7. Expectativa de vida > 12 semanas.
8. O nível de função do órgão deve atender aos seguintes requisitos:

Sangue periférico:

1. contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1000/μL;
2. hemoglobina (HGB) ≥ 8g/dL;
3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 1.000.000 /μL;

Função do fígado:

1. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN (para pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total < 3,0 × LSN e bilirrubina direta dentro da faixa normal);
2. Creatinina sérica < 1,5 × LSN;
3. ALT, AST ou ALP ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN quando há envolvimento hepático). Nota 1: Pacientes com recorrência há mais de um ano precisam ser submetidos a outra biópsia tecidual para confirmar o diagnóstico anatomopatológico.

Nota 2: os critérios para lesões mensuráveis ​​são os seguintes: o maior diâmetro das lesões linfonodais é superior a 15 mm sob tomografia computadorizada ou ressonância magnética aprimorada, o maior diâmetro das lesões extranodais é superior a 10 mm; ou o maior diâmetro das lesões extranodais é ≥ 10 mm sob PET/CT. A citologia e/ou biópsia aspirativa da medula óssea pode ser realizada na avaliação do efeito curativo.

Nota 3: O linfoma B difuso grande recidivante/refratário é definido neste regime como: 1) recidiva mais de 6 meses após o final do tratamento de segunda linha; 2) aqueles que recidivam dentro de 6 meses após o término do tratamento de segunda linha e aqueles que não atingem RP por 2 ou mais ciclos de tratamento de segunda linha podem ser selecionados como pacientes refratários sem a necessidade de ciclo de tratamento. 3) após transplante sequencial de células-tronco hematopoiéticas com terapia de segunda linha, recorrência em 6 meses pode ser incluída no grupo. O tratamento prévio deve incluir anticorpo monoclonal anti-CD20 e terapia medicamentosa citotóxica; a terapia de consolidação ou terapia de indução com anticorpos monoclonais anti-CD20 não pode ser considerada uma linha única de tratamento; é permitido transplante prévio de células-tronco; o transplante autólogo de células-tronco ou o transplante alogênico de células-tronco por si só não conta como terapia de primeira linha, indução, consolidação, coleta de células-tronco, regime de pré-tratamento e transplante - terapia de manutenção pertencem à mesma linha de tratamento.

Critério de exclusão:

1. É conhecido por ser gravemente alérgico a medicamentos de pesquisa ou a qualquer um de seus excipientes.

2. Como os medicamentos em pesquisa podem apresentar genotoxicidade, mutagenicidade e teratogenicidade, os seguintes indivíduos devem ser excluídos:

   1. Homens e mulheres que planeiam reproduzir-se dentro de 5 anos sem preservação in vitro de espermatozóides ou óvulos antes do ensaio. A menos que estudos de acompanhamento confirmem a segurança reprodutiva.
   2. mulheres grávidas ou lactantes.
3. Linfoma primário do sistema nervoso central ou linfoma que invade o sistema nervoso central.
4. Transformação prévia de linfoma crônico (como síndrome de Richter, leucemia pré-linfocítica, etc.).
5. Existem outros tumores malignos ativos que podem interferir neste estudo.

6. Tratamento pré-julgamento:

   1. Receberam qualquer tratamento persistente ou intermitente, como inibidores de PI3K, inibidores de mTOR ou inibidores de HDAC ou outros medicamentos direcionados a moléculas pequenas dentro de 2 semanas antes de entrar no grupo.
   2. Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas dentro de 3 meses antes da inscrição.
   3. Recebeu radioterapia que afetou a avaliação de eficácia deste estudo ou radioterapia de suporte local que afetou a função da medula óssea dos indivíduos dentro de 3 meses antes da inscrição.
   4. Quimioterapia ou bioterapia inibitória da medula óssea foi realizada 3 semanas antes da inscrição.
   5. A cirurgia de grande porte, exceto a biópsia do tumor, foi realizada 4 semanas antes da inscrição, ou os efeitos colaterais da operação não eram estáveis.
   6. Recebeu qualquer terapia com fator estimulador de colônias hematopoiéticas (como fator estimulador de colônias de granulócitos G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos GM-CSF) ou trombopoietina TPO dentro de 2 semanas antes da inscrição. (Nota 1)
   7. recebeu prednisona diariamente > 10 mg (ou outros corticosteroides com dose eficaz) nos 7 dias anteriores à inscrição; (Nota 2)
   8. A imunoterapia com células T com receptor de antígeno quimérico (terapia CAR-T) foi realizada 3 meses antes da inscrição.
7. Após o tratamento anterior (quimioterapia ou bioterapia), houve toxicidade persistente de grau 2 ou superior (padrão CTCAE v5.0), que não era estável no momento da admissão (exceto queda de cabelo).
8. Existem infecções clínicas graves em estágio ativo com grau 2 ou superior (CTCAE v5.0).

9. Doença concomitante:

   1. Diabetes com mau controle da glicemia (glicemia aleatória ≥ 11,1mmol/L ou HbA1c ≥ 8,5% após tratamento hipoglicêmico);
   2. Doença pulmonar grave (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Doença cardíaca grave;(Nota 3)
   4. Com disfunção renal ou hepática significativa;
   5. Doenças de hepatite B ou C ativas mal controladas;(Nota 4)
   6. sabidamente ser HIV positivo;
   7. Uma história de doença mental, história familiar de doença mental ou distúrbio emocional é determinada por um pesquisador ou psiquiatra.(Nota 5)
10. Uso combinado de medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT ou taquicardia ventricular torcida.
11. Os pacientes foram tratados com inibidores da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP) ou medicamentos fortes de indução dentro de 4 semanas antes da inscrição. 6)
12. Participou de outros ensaios clínicos e utilizou medicamentos de pesquisa 4 semanas antes de ingressar no grupo.
13. Os pesquisadores julgaram qualquer instável ou com probabilidade de colocar em risco a segurança dos sujeitos e sua conformidade com o estudo.
14. Os investigadores acreditam que não é adequado para indivíduos tratados com este regime.

Nota 1: Indivíduos que começaram a receber eritropoietina ou daipoteno dentro de 2 semanas antes da inscrição podem ser inscritos no grupo.

Nota 2: Se utilizado para tratar outras doenças além do linfoma, como artrite reumatóide, polimialgia reumática, disfunção adrenocortical ou asma, os indivíduos podem receber uma dose diária máxima de 10 mg com uma dose estável de prednisona (ou outro glicocorticóide equivalente).

Nota 3: Incluindo qualquer um dos seguintes: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% encontrada por cintilografia cardíaca com radionuclídeos (MUGA) ou ecocardiografia (ECO) valor QT corrigido (intervalo QTcF) masculino > 450 ms, feminino > 470 ms (fórmula QTcF) ; angina de peito instável; pericardite sintomática; registro anormal da parede ventricular esquerda em áreas com enzimas miocárdicas elevadas persistentes ou medições persistentes da função da FEVE nos últimos 6 meses de infarto do miocárdio.

História de insuficiência cardíaca congestiva (Apêndice 3 do New York College of Cardiology III-IV), registro de cardiomiopatia.

Nota 4: As seguintes infecções ativas com significado clínico, incluindo hepatite B (HBV) e hepatite C (HCV). Hepatite B ativa é definida como antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou antígeno e da hepatite B (HBeAg) positivo e DNA do HBV ≥ 2.000 UI/ml (equivalente a 10^4 cópias/ml), (antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou antigénio e da hepatite B (HBeAg) positivo, ADN VHB < 2000 UI/ml, de acordo com os requisitos de controlo de doenças infecciosas, os indivíduos devem continuar a tomar entecavir até um ano após o final do estudo). A hepatite C ativa é definida como: O RNA do HCV é superior ao limite superior de detecção.

Nota 5: incluir prontuários com histórico de episódios depressivos, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, tentativas de suicídio ou ideações suicidas, ou pensamentos de "estar em risco imediato de prejudicar outras pessoas", nível de ansiedade 3 ou acima, etc

Nota 6: inibidores moderados ou fracos do CYP3A são permitidos em combinação; uma lista de inibidores ou indutores comuns do CYP3A4 é mostrada no Apêndice 5 do esquema do estudo.