Eine Phase-II-Studie zu BEBT-908 bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Der Proband ist bereit, das Formular zur Einwilligung nach Aufklärung (ICF) nach umfassender Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, männlich oder weiblich;
3. Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom wurde durch eine zentrale pathologische Untersuchung und eine Gewebebiopsie bestätigt. (Anmerkung 1)
4. Mit messbaren Läsionen. (Hinweis 2)
5. Refraktär oder Rückfall nach mindestens zwei Arten systematischer Behandlung. (Notiz 3)
6. ECOG-Score ≤ 2;
7. Lebenserwartung > 12 Wochen.
8. Das Niveau der Organfunktion muss folgende Anforderungen erfüllen:

Peripheren Blut:

1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 /μL;
2. Hämoglobin (HGB) ≥ 8 g/dl;
3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 1.000.000 /μL;

Leberfunktion:

1. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin < 3,0 × ULN und direktes Bilirubin im normalen Bereich);
2. Serumkreatinin < 1,5 × ULN;
3. ALT, AST oder ALP ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn eine Leberbeteiligung beteiligt ist). Hinweis 1: Bei Patienten mit Rezidiven, die länger als ein Jahr andauern, muss eine weitere Gewebebiopsie durchgeführt werden, um die pathologische Diagnose zu bestätigen.

Anmerkung 2: Die Kriterien für messbare Läsionen lauten wie folgt: Der längste Durchmesser von Lymphknotenläsionen beträgt mehr als 15 mm im erweiterten CT oder MRT, der längste Durchmesser von extranodalen Läsionen beträgt mehr als 10 mm oder der längste Durchmesser von extranodalen Läsionen beträgt im PET/CT ≥ 10 mm. Zur Beurteilung der heilenden Wirkung können eine Knochenmarkaspirationszytologie und/oder eine Biopsie durchgeführt werden.

Anmerkung 3: Rezidiviertes/refraktäres diffuses großes B-Lymphom wird in diesem Schema definiert als: 1) mehr als 6 Monate nach dem Ende der Zweitlinienbehandlung rezidivierend; 2) Diejenigen, die innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Zweitlinienbehandlung einen Rückfall erleiden, und diejenigen, die nach zwei oder mehr Zyklen der Zweitlinienbehandlung keine PR erreichen, können als refraktäre Patienten ausgewählt werden, ohne dass ein Behandlungszyklus erforderlich ist. 3) Nach sequenzieller hämatopoetischer Stammzelltransplantation mit Zweitlinientherapie kann ein Rezidiv innerhalb von 6 Monaten in die Gruppe aufgenommen werden. Die vorherige Behandlung sollte eine Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern und zytotoxischen Arzneimitteln umfassen. Eine Konsolidierungstherapie oder Induktionstherapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern kann nicht als einzelne Behandlungslinie gezählt werden. Eine vorherige Stammzelltransplantation ist zulässig; Eine autologe Stammzelltransplantation oder eine allogene Stammzelltransplantation allein zählt nicht als Erstlinientherapie, Induktion, Konsolidierung, Stammzellsammlung, Vorbehandlungsschema und Transplantations-Erhaltungstherapie gehören zur gleichen Behandlungslinie.

Ausschlusskriterien:

1. Es ist bekannt, dass es eine schwere Allergie gegen Forschungsmedikamente oder deren Hilfsstoffe hat.

2. Da die Forschungsmedikamente möglicherweise genotoxisch, mutagen und teratogen sind, sollten die folgenden Themen ausgeschlossen werden:

   1. Männer und Frauen, die eine Fortpflanzung innerhalb von 5 Jahren ohne In-vitro-Konservierung von Spermien oder Eizellen vor dem Versuch planen. Es sei denn, Folgestudien bestätigen die Reproduktionssicherheit.
   2. schwangere oder stillende Frauen.
3. Primäres Lymphom des Zentralnervensystems oder Lymphom, das in das Zentralnervensystem eindringt.
4. Frühere Transformation eines chronischen Lymphoms (wie Richter-Syndrom, prälymphozytäre Leukämie usw.).
5. Es gibt andere aktive bösartige Tumoren, die diese Studie beeinträchtigen könnten.

6. Vorbehandlung:

   1. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor Eintritt in die Gruppe eine anhaltende oder intermittierende Behandlung wie PI3K-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren oder HDAC-Inhibitoren oder andere auf kleine Moleküle abzielende Medikamente erhalten.
   2. Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
   3. Sie erhielten innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung eine Strahlentherapie, die sich auf die Wirksamkeitsbewertung dieser Studie auswirkte, oder eine lokale unterstützende Strahlentherapie, die die Knochenmarksfunktion der Probanden beeinträchtigte.
   4. Innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung wurde eine knochenmarkhemmende Chemotherapie oder Biotherapie durchgeführt.
   5. Eine größere Operation außer der Tumorbiopsie wurde innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt oder die Nebenwirkungen der Operation waren nicht stabil.
   6. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung eine Therapie mit hämatopoetischen koloniestimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor G-CSF, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor GM-CSF) oder Thrombopoietin-TPO erhalten. (Anmerkung 1)
   7. innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung täglich Prednison > 10 mg (oder andere dosiswirksame Kortikosteroide) erhalten haben; (Anmerkung 2)
   8. Eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie (CAR-T-Therapie) wurde innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung durchgeführt.
7. Nach der vorherigen Behandlung (Chemotherapie oder Biotherapie) kam es zu einer anhaltenden Toxizität vom Grad 2 oder höher (CTCAE v5.0-Standard), die zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht stabil war (außer Haarausfall).
8. Es liegen schwere klinische Infektionen im aktiven Stadium mit Grad 2 oder höher vor (CTCAE v5.0).

9. Begleiterkrankung:

   1. Diabetes mit schlechter Blutzuckerkontrolle (zufälliger Blutzucker ≥ 11,1 mmol/L oder HbA1c ≥ 8,5 % nach hypoglykämischer Behandlung);
   2. Schwere Lungenerkrankung (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Schwere Herzerkrankung; (Anmerkung 3)
   4. Mit erheblicher Nieren- oder Leberfunktionsstörung;
   5. Schlecht kontrollierte aktive Hepatitis B- oder C-Erkrankungen; (Anmerkung 4)
   6. bekanntermaßen HIV-positiv;
   7. Eine Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen, psychische Erkrankungen oder emotionale Störungen in der Familie wird von einem Forscher oder Psychiater festgestellt 5)
10. Kombinierter Gebrauch von Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls oder eine ventrikuläre Tachykardie verursachen.
11. Die Patienten wurden innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie mit Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Isozyminhibitoren oder starken Induktionsmedikamenten behandelt 6)
12. Hat innerhalb von 4 Wochen vor dem Beitritt zur Gruppe an anderen klinischen Studien teilgenommen und Forschungsmedikamente verwendet.
13. Die Forscher beurteilten alle als instabil oder geeignet, die Sicherheit der Probanden und ihre Einhaltung der Studie zu gefährden.
14. Die Forscher glauben, dass es für Probanden, die mit diesem Regime behandelt werden, nicht geeignet ist.

Hinweis 1: Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung mit der Einnahme von Erythropoetin oder Daipoten begonnen haben, können in die Gruppe aufgenommen werden.

Hinweis 2: Bei der Behandlung anderer Krankheiten als Lymphomen, wie rheumatoider Arthritis, rheumatischer Polymyalgie, Nebennierenrindenfunktionsstörung oder Asthma, können Probanden eine maximale Tagesdosis von 10 mg mit einer stabilen Dosis Prednison (oder einem anderen gleichwertigen Glukokortikoid) erhalten.

Hinweis 3: Einschließlich einer der folgenden Angaben: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, ermittelt durch kardiales Radionuklidscanning (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO) korrigierter QT-Wert (QTcF-Intervall) männlich > 450 ms, weiblich > 470 ms (QTcF-Formel) ; instabile Angina pectoris; symptomatische Perikarditis; abnormale Aufzeichnung der linken Ventrikelwand in Bereichen mit anhaltend erhöhten Myokardenzymen oder anhaltenden LVEF-Funktionsmessungen in den letzten 6 Monaten des Myokardinfarkts.

Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz (New York College of Cardiology III-IV Anhang 3), Kardiomyopathie-Verlauf.

Hinweis 4: Die folgenden aktiven Infektionen mit klinischer Bedeutung, einschließlich Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C (HCV). Aktive Hepatitis B ist definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) und HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml (entspricht 10^4 Kopien/ml) (Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg)-positiv, HBV-DNA < 2000 IE/ml. Gemäß den Anforderungen zur Kontrolle von Infektionskrankheiten sollten die Probanden Entecavir bis ein Jahr nach Ende der Studie weiter einnehmen. Aktive Hepatitis C ist definiert als: HCV-RNA liegt über der oberen Nachweisgrenze.

Anmerkung 5: Einschließlich medizinischer Unterlagen mit Vorgeschichte von depressiven Episoden, bipolarer Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, Selbstmordversuchen oder Selbstmordgedanken oder dem Gedanken, „in unmittelbarer Gefahr zu sein, anderen zu schaden“, Angststufe 3 oder oben usw.

Hinweis 6: Moderate oder schwache CYP3A-Inhibitoren sind in Kombination zulässig; Eine Liste gängiger CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ist in Anhang 5 des Studienplans aufgeführt.