Een fase II-onderzoek naar BEBT-908 bij patiënten met recidiverend of refractair diffuus groot B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon is bereid het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen na een uitgebreid begrip;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar, man of vrouw;
3. Diffuus grootcellig B-cellymfoom werd bevestigd door centraal pathologisch onderzoek en weefselbiopsie. (Opmerking 1)
4. Met meetbare laesies. (Opmerking 2)
5. Refractair of terugval na ten minste twee soorten systematische behandeling. (Notitie 3)
6. ECOG-score ≤ 2;
7. Levensverwachting > 12 weken.
8. Het niveau van de orgaanfunctie moet aan de volgende eisen voldoen:

Perifeer bloed:

1. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000 /μl;
2. hemoglobine (HGB) ≥ 8 g/dl;
3. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 1000.000 /μl;

Lever functie:

1. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor patiënten met het Gilbert-syndroom, totaal bilirubine < 3,0 x ULN en direct bilirubine binnen het normale bereik);
2. Serumcreatinine < 1,5 x ULN;
3. ALT, AST of ALP ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als er sprake is van leverbetrokkenheid). Opmerking 1: Patiënten met een recidief gedurende meer dan één jaar moeten opnieuw een weefselbiopsie ondergaan om de pathologische diagnose te bevestigen.

Opmerking 2: de criteria voor meetbare laesies zijn als volgt: de langste diameter van lymfeklierlaesies is meer dan 15 mm onder verbeterde CT of MRI, de langste diameter van extranodale laesies is meer dan 10 mm; of de langste diameter van extranodale laesies is ≥ 10 mm onder PET/CT. Bij het evalueren van het curatieve effect kan beenmergaspiratiecytologie en/of biopsie worden uitgevoerd.

Opmerking 3: Recidiverend/ongevoelig diffuus groot B-lymfoom wordt in dit regime gedefinieerd als: 1) recidiverend meer dan 6 maanden na het einde van de tweedelijnsbehandeling; 2) degenen die binnen 6 maanden na het einde van de tweedelijnsbehandeling terugvallen en degenen die gedurende 2 of meer tweedelijnsbehandelingscycli geen PR bereiken, kunnen als refractaire patiënten worden geselecteerd zonder dat een behandelingscyclus vereist is. 3) na opeenvolgende hematopoëtische stamceltransplantatie met tweedelijnstherapie kan een recidief binnen 6 maanden in de groep worden opgenomen. Eerdere behandeling dient anti-CD20-monoklonaal antilichaam en cytotoxische medicamenteuze behandeling te omvatten; anti-CD20 monoklonale antilichaamconsolidatietherapie of inductietherapie kan niet als één enkele behandelingslijn worden geteld; eerdere stamceltransplantatie is toegestaan; Autologe stamceltransplantatie of allogene stamceltransplantatie alleen telt niet mee omdat eerstelijnstherapie, inductie, consolidatie, stamcelverzameling, voorbehandelingsregime en transplantatie ± onderhoudstherapie tot dezelfde behandelingslijn behoren.

Uitsluitingscriteria:

1. Het is bekend dat het ernstig allergisch is voor onderzoeksgeneesmiddelen of een van hun hulpstoffen.

2. Omdat de onderzoeksgeneesmiddelen genotoxiciteit, mutageniteit en teratogeniteit kunnen hebben, moeten de volgende onderwerpen worden uitgesloten:

   1. Mannen en vrouwen die van plan zijn zich binnen vijf jaar voort te planten zonder in vitro conservering van sperma of eicellen vóór het proces. Tenzij vervolgstudies de reproductieve veiligheid bevestigen.
   2. zwangere of zogende vrouwen.
3. Primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel of lymfoom dat het centrale zenuwstelsel binnendringt.
4. Eerdere transformatie van chronisch lymfoom (zoals het syndroom van Richter, prelymfatische leukemie, enz.).
5. Er zijn andere actieve kwaadaardige tumoren die dit onderzoek kunnen verstoren.

6. Behandeling vóór het proces:

   1. Een aanhoudende of intermitterende behandeling hebben ondergaan, zoals PI3K-remmers, mTOR-remmers of HDAC-remmers of andere op kleine moleculen gerichte medicijnen, binnen 2 weken voordat ze in de groep terechtkwamen.
   2. Autologe hematopoietische stamceltransplantatie binnen 3 maanden vóór inschrijving.
   3. Ontvangen radiotherapie die de werkzaamheidsevaluatie van dit onderzoek beïnvloedde, of lokale ondersteunende radiotherapie die de beenmergfunctie van de proefpersonen beïnvloedde binnen 3 maanden vóór deelname.
   4. Beenmergremmende chemotherapie of biotherapie werd binnen 3 weken vóór inschrijving uitgevoerd.
   5. Een grote operatie anders dan een tumorbiopsie werd binnen 4 weken vóór inschrijving uitgevoerd, of de bijwerkingen van de operatie waren niet stabiel.
   6. Heeft een hematopoëtische koloniestimulerende factor-therapie ontvangen (zoals granulocytkoloniestimulerende factor G-CSF, granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor GM-CSF) of trombopoëtine TPO binnen 2 weken vóór inschrijving. (Notitie 1)
   7. prednison dagelijks > 10 mg (of andere dosiseffectieve corticosteroïden) ontvangen binnen 7 dagen vóór deelname aan de inschrijving; (Opmerking 2)
   8. Chimere antigeenreceptor-T-cel-immunotherapie (CAR-T-therapie) werd binnen 3 maanden vóór inschrijving uitgevoerd.
7. Na de voorgaande behandeling (chemotherapie of biotherapie) was er sprake van persistente toxiciteit van graad 2 of hoger (CTCAE v5.0-standaard), die niet stabiel was op het moment van opname (behalve haaruitval).
8. Er zijn ernstige klinische infecties in de actieve fase met graad 2 of hoger (CTCAE v5.0).

9. Gelijktijdige ziekte:

   1. Diabetes met slechte bloedglucoseregulatie (willekeurige bloedglucose ≥ 11,1 mmol/l of HbA1c ≥ 8,5% na hypoglykemische behandeling);
   2. Ernstige longziekte (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Ernstige hartziekte; (Opmerking 3)
   4. Met significante nier- of leverdisfunctie;
   5. Slecht gecontroleerde actieve hepatitis B- of C-ziekten; (Opmerking 4)
   6. bekend als HIV-positief;
   7. Een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen, familiegeschiedenis van psychische aandoeningen of emotionele stoornissen wordt vastgesteld door een onderzoeker of psychiater. (Opmerking 5)
10. Gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die een verlengd QT-interval of gedraaide ventriculaire tachycardie veroorzaken.
11. De patiënten werden binnen 4 weken vóór deelname behandeld met cytochroom P450 (CYP) 3A4 isozymremmers of sterke inductiegeneesmiddelen. (Opmerking 6)
12. Heeft deelgenomen aan andere klinische onderzoeken en gebruikte onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voordat hij bij de groep kwam.
13. De onderzoekers oordeelden dat alles onstabiel was of de veiligheid van de proefpersonen en hun naleving van het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.
14. De onderzoekers zijn van mening dat het niet geschikt is voor proefpersonen die met dit regime worden behandeld.

Opmerking 1: Proefpersonen die binnen 2 weken vóór inschrijving erytropoëtine of daipoteen begonnen te krijgen, kunnen in de groep worden opgenomen.

Opmerking 2: Indien gebruikt voor de behandeling van andere ziekten dan lymfoom, zoals reumatoïde artritis, reumatische polymyalgie, bijnierschorsdisfunctie of astma, kunnen proefpersonen een maximale dagelijkse dosis van 10 mg krijgen met een stabiele dosis prednison (of een ander gelijkwaardig glucocorticoïd).

Opmerking 3: Inclusief een van de volgende: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% gevonden door cardiale radionuclidenscanning (MUGA) of echocardiografie (ECHO) gecorrigeerde QT-waarde (QTcF-interval) mannen > 450 ms, vrouwen > 470 ms (QTcF-formule) ; onstabiele angina pectoris; symptomatische pericarditis; abnormale registratie van de linkerventrikelwand in gebieden met aanhoudend verhoogde myocardenzymen of aanhoudende LVEF-functiemetingen in de afgelopen 6 maanden van een myocardinfarct.

Geschiedenis van congestief hartfalen (New York College of Cardiology III-IV bijlage 3), cardiomyopathie-record.

Opmerking 4: De volgende actieve infecties met klinische betekenis, waaronder hepatitis B (HBV) en hepatitis C (HCV). Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-e-antigeen (HBeAg) positief, en HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml (equivalent aan 10^4 kopieën/ml), (hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B e-antigeen (HBeAg)-positief, HBV-DNA < 2000 IE/ml, afhankelijk van de vereisten voor de controle van infectieziekten, moeten proefpersonen entecavir blijven gebruiken tot één jaar na het einde van het onderzoek). Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd als: HCV-RNA is hoger dan de bovenste detectielimiet.

Opmerking 5: inclusief medische dossiers met een voorgeschiedenis van depressieve episoden, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, zelfmoordpogingen of zelfmoordgedachten, of gedachten over ‘een onmiddellijk risico lopen anderen schade te berokkenen’, angstniveau 3 of hierboven, enz.

Opmerking 6: matige of zwakke CYP3A-remmers zijn in combinatie toegestaan; Een lijst met veel voorkomende CYP3A4-remmers of -inductoren is weergegeven in bijlage 5 van het onderzoeksschema.