Un estudio de fase II de BEBT-908 en sujetos con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. El sujeto está dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (CIF) después de una comprensión integral;
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años, hombre o mujer;
3. El linfoma difuso de células B grandes se confirmó mediante examen patológico central y biopsia de tejido (Nota 1).
4. Con lesiones mensurables. (Nota 2)
5. Refractario o recaído después de al menos dos tipos de tratamiento sistemático. (Nota 3)
6. Puntuación ECOG ≤ 2;
7. Esperanza de vida > 12 semanas.
8. El nivel de función del órgano debe cumplir los siguientes requisitos:

Sangre periférica:

1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 /μL;
2. hemoglobina (HGB) ≥ 8 g/dl;
3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 1.000.000 /μL;

Función del hígado:

1. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN (para pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total <3,0 × LSN y bilirrubina directa dentro del rango normal);
2. Creatinina sérica <1,5 × LSN;
3. ALT, AST o ALP ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN cuando hay afectación hepática). Nota 1: Los pacientes con recurrencia durante más de un año deben someterse a otra biopsia de tejido para confirmar el diagnóstico patológico.

Nota 2: los criterios para las lesiones medibles son los siguientes: el diámetro más largo de las lesiones de los ganglios linfáticos es más de 15 mm bajo TC o RM mejorada, el diámetro más largo de las lesiones extraganglionares es más de 10 mm; o el diámetro más largo de las lesiones extraganglionares es ≥ 10 mm bajo PET/CT. Se puede realizar citología y/o biopsia por aspiración de médula ósea al evaluar el efecto curativo.

Nota 3: El linfoma B difuso grande recidivante/refractario se define en este régimen como: 1) recaída más de 6 meses después de finalizar el tratamiento de segunda línea; 2) aquellos que recaen dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento de segunda línea y aquellos que no alcanzan la PR durante 2 o más ciclos de tratamiento de segunda línea pueden ser seleccionados como pacientes refractarios sin el requisito de un ciclo de tratamiento. 3) después del trasplante secuencial de células madre hematopoyéticas con terapia de segunda línea, la recurrencia dentro de los 6 meses puede incluirse en el grupo. El tratamiento previo debe incluir anticuerpos monoclonales anti-CD20 y terapia con fármacos citotóxicos; la terapia de consolidación o la terapia de inducción con anticuerpos monoclonales anti-CD20 no pueden contarse como una sola línea de tratamiento; se permite el trasplante previo de células madre; el autotrasplante de células madre o el alotrasplante de células madre por sí solos no cuentan como terapia de primera línea, la inducción, la consolidación, la recolección de células madre, el régimen de pretratamiento y la terapia de trasplante ±mantenimiento pertenecen a la misma línea de tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Se sabe que es muy alérgico a los medicamentos en investigación o a cualquiera de sus excipientes.

2. Debido a que los fármacos de investigación pueden tener genotoxicidad, mutagenicidad y teratogenicidad, se deben excluir los siguientes sujetos:

   1. Hombres y mujeres que planean reproducirse dentro de los 5 años sin preservación in vitro de esperma u óvulos antes del ensayo. A menos que los estudios de seguimiento confirmen la seguridad reproductiva.
   2. mujeres embarazadas o lactantes.
3. Linfoma primario del sistema nervioso central o linfoma que invade el sistema nervioso central.
4. Transformación previa de linfoma crónico (como síndrome de Richter, leucemia prelinfocítica, etc.).
5. Existen otros tumores malignos activos que pueden interferir con este estudio.

6. Tratamiento previo al juicio:

   1. Haber recibido algún tratamiento persistente o intermitente como inhibidores de PI3K, inhibidores de mTOR o inhibidores de HDAC u otros medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores a ingresar al grupo.
   2. Autotrasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
   3. Recibió radioterapia que afectó la evaluación de eficacia de este estudio o radioterapia de apoyo local que afectó la función de la médula ósea de los sujetos dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
   4. La quimioterapia o bioterapia inhibidora de la médula ósea se realizó dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción.
   5. Se realizó una cirugía mayor distinta de la biopsia del tumor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o los efectos secundarios de la operación no fueron estables.
   6. Recibió alguna terapia con factor estimulante de colonias hematopoyéticas (como factor estimulante de colonias de granulocitos G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos GM-CSF) o trombopoyetina TPO dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. (Nota 1)
   7. recibieron prednisona diaria> 10 mg (u otros corticosteroides con dosis efectiva) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción; (Nota 2)
   8. La inmunoterapia de células T con receptor de antígeno quimérico (terapia CAR-T) se realizó dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
7. Después del tratamiento previo (quimioterapia o bioterapia), hubo toxicidad persistente de grado 2 o superior (estándar CTCAE v5.0), que no fue estable en el momento del ingreso (excepto caída del cabello).
8. Hay infecciones clínicas graves en etapa activa con grado 2 o superior (CTCAE v5.0).

9. Enfermedad concomitante:

   1. Diabetes con control deficiente de la glucosa en sangre (glucemia aleatoria ≥ 11,1 mmol/l o HbA1c ≥ 8,5 % después del tratamiento hipoglucemiante);
   2. Enfermedad pulmonar grave (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Enfermedad cardíaca grave; (Nota 3)
   4. Con disfunción renal o hepática significativa;
   5. Enfermedades de hepatitis B o C activas mal controladas; (Nota 4)
   6. se sabe que es VIH positivo;
   7. Un investigador o psiquiatra determina los antecedentes de enfermedad mental, antecedentes familiares de enfermedad mental o trastorno emocional. 5)
10. Uso combinado de fármacos que prolongan el intervalo QT o taquicardia ventricular torcida.
11. Los pacientes fueron tratados con inhibidores de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) o fármacos de inducción potentes en las 4 semanas anteriores a la inscripción. 6)
12. Participó en otros ensayos clínicos y utilizó medicamentos de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a unirse al grupo.
13. Los investigadores consideraron cualquier inestable o que pudiera poner en peligro la seguridad de los sujetos y su cumplimiento del estudio.
14. Los investigadores creen que no es adecuado para sujetos tratados con este régimen.

Nota 1: Los sujetos que comenzaron a recibir eritropoyetina o daipoteno dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción pueden inscribirse en el grupo.

Nota 2: Si se usa para tratar enfermedades distintas del linfoma, como artritis reumatoide, polimialgia reumática, disfunción suprarrenocortical o asma, los sujetos pueden recibir una dosis diaria máxima de 10 mg con una dosis estable de prednisona (u otro glucocorticoide equivalente).

Nota 3: Incluye cualquiera de los siguientes: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% encontrada mediante exploración con radionúclidos cardíacos (MUGA) o ecocardiografía (ECHO) valor QT corregido (intervalo QTcF) hombre > 450 ms, mujer > 470 ms (fórmula QTcF) ; angina de pecho inestable; pericarditis sintomática; Registro anormal de la pared del ventrículo izquierdo en áreas con enzimas miocárdicas elevadas persistentes o mediciones persistentes de la función de la FEVI en los últimos 6 meses de infarto de miocardio.

Historia de insuficiencia cardíaca congestiva (New York College of Cardiology III-IV Apéndice 3), registro de miocardiopatía.

Nota 4: Las siguientes infecciones activas con importancia clínica, incluidas la hepatitis B (VHB) y la hepatitis C (VHC). La hepatitis B activa se define como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) positivo, y ADN del VHB ≥ 2000 UI/ml (equivalente a 10^4 copias/ml), (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) positivo, ADN del VHB < 2000 UI/ml, de acuerdo con los requisitos de control de enfermedades infecciosas, los sujetos deben continuar tomando entecavir hasta un año después de finalizar el estudio). La hepatitis C activa se define como: el ARN del VHC es superior al límite superior de detección.

Nota 5: incluyendo historias clínicas con antecedentes de episodios depresivos, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, intentos o ideaciones suicidas, o pensamientos de "estar en riesgo inmediato de dañar a otros", nivel de ansiedad 3 o arriba, etcétera.

Nota 6: se permiten inhibidores moderados o débiles de CYP3A en combinación; En el Apéndice 5 del esquema del estudio se muestra una lista de inhibidores o inductores comunes de CYP3A4.