Vaiheen II tutkimus BEBT-908:sta uusiutuneilla tai refraktaarisilla diffuusi suurilla B-solulymfoomapotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittava on valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) kattavan ymmärryksen jälkeen;
2. Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta, mies tai nainen;
3. Diffuusi suurten B-solujen lymfooma vahvistettiin keskuspatologisella tutkimuksella ja kudosbiopsialla. (Huomautus 1)
4. Mitattavissa olevilla vaurioilla. (Huom 2)
5. Refraktiivinen tai uusiutuminen vähintään kahdentyyppisen systemaattisen hoidon jälkeen. (Huom. 3)
6. ECOG-pisteet ≤ 2;
7. Elinajanodote > 12 viikkoa.
8. Elinten toiminnan tason on täytettävä seuraavat vaatimukset:

Ääreisverenkierto:

1. absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 /μL;
2. hemoglobiini (HGB) ≥ 8 g/dl;
3. Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 1000000 /μL;

Maksan toiminta:

1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini < 3,0 × ULN ja suora bilirubiini on normaalialueella);
2. Seerumin kreatiniini < 1,5 × ULN;
3. ALAT, ASAT tai ALP ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, kun kyseessä on maksan vaikutus). Huomautus 1: Potilaille, joilla on uusiutumista yli vuoden, on tehtävä uusi kudosbiopsia patologisen diagnoosin vahvistamiseksi.

Huomautus 2: Mitattavissa olevien leesioiden kriteerit ovat seuraavat: imusolmukeleesioiden pisin halkaisija on yli 15 mm tehostetussa TT- tai MRI-kuvauksessa, solmukkeenulkoisten leesioiden pisin halkaisija on yli 10 mm tai pisin solmukkeen ulkopuolisten leesioiden halkaisija on ≥ 10 mm PET/CT:ssä. Luuytimen aspiraatiosytologia ja/tai biopsia voidaan suorittaa arvioitaessa parantavaa vaikutusta.

Huomautus 3: Relapsoitunut / refraktaarinen diffuusi suuri B-lymfooma määritellään tässä hoito-ohjelmassa seuraavasti: 1) uusiutunut yli 6 kuukautta toisen linjan hoidon päättymisen jälkeen; 2) ne, joilla uusiutuu 6 kuukauden kuluessa toisen linjan hoidon päättymisestä, ja ne, jotka eivät saavuta PR:tä kahdessa tai useammassa toisen linjan hoitojaksossa, voidaan valita refraktaariseksi potilaiksi ilman hoitojakson vaatimusta. 3) peräkkäisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen toisen linjan hoidolla, uusiutuminen 6 kuukauden sisällä voidaan sisällyttää ryhmään. Aikaisempaan hoitoon tulisi sisältyä anti-CD20 monoklonaalinen vasta-aine ja sytotoksinen lääkehoito; monoklonaalisten anti-CD20-vasta-aineiden konsolidaatiohoitoa tai induktiohoitoa ei voida laskea yhdeksi hoitolinjaksi; aiempi kantasolusiirto on sallittu; autologinen kantasolusiirto tai allogeeninen kantasolusiirto ei yksinään lasketa ensilinjan hoitoon, induktio, konsolidointi, kantasolujen kerääminen, esikäsittelyohjelma ja transplantaatio ± ylläpitohoito kuuluvat samaan hoitolinjaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sen tiedetään olevan vakavasti allerginen tutkimuslääkkeille tai mille tahansa niiden apuaineelle.

2. Koska tutkimuslääkkeillä voi olla genotoksisuutta, mutageenisuutta ja teratogeenisuutta, seuraavat aiheet tulisi sulkea pois:

   1. Miehet ja naiset, jotka aikovat lisääntyä 5 vuoden sisällä ilman siittiöiden tai munasolujen in vitro -säilytystä ennen koetta. Elleivät seurantatutkimukset vahvista lisääntymisturvallisuutta.
   2. raskaana oleville tai imettäville naisille.
3. Primaarinen keskushermoston lymfooma tai keskushermostoon tunkeutuva lymfooma.
4. Kroonisen lymfooman aikaisempi transformaatio (kuten Richterin oireyhtymä, pre-lymfosyyttinen leukemia jne.).
5. On olemassa muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka voivat häiritä tätä tutkimusta.

6. Oikeudenkäyntiä edeltävä hoito:

   1. olet saanut jatkuvaa tai ajoittaista hoitoa, kuten PI3K-estäjiä, mTOR-estäjiä tai HDAC-estäjiä tai muita pienimolekyylisiä lääkkeitä, 2 viikon sisällä ennen ryhmään tuloa.
   2. Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
   3. Sai sädehoitoa, joka vaikutti tämän tutkimuksen tehokkuuden arviointiin, tai paikallista tukevaa sädehoitoa, joka vaikutti koehenkilöiden luuytimen toimintaan 3 kuukauden sisällä ennen osallistumista.
   4. Luuydintä estävä kemoterapia tai bioterapia suoritettiin 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
   5. Muu suuri leikkaus kuin kasvainbiopsia tehtiin 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, tai leikkauksen sivuvaikutukset eivät olleet vakaita.
   6. Sai mitä tahansa hematopoieettista pesäkettä stimuloivaa tekijää (kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä G-CSF, granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä GM-CSF) tai trombopoietiini TPO:ta 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. (Huomautus 1)
   7. sai prednisonia päivittäin > 10 mg (tai muita annokseen vaikuttavia kortikosteroideja) 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista; (Muistio 2)
   8. Kimeerisen antigeenireseptorin T-soluimmunoterapia (CAR-T-hoito) suoritettiin 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
7. Edellisen hoidon (kemoterapia tai bioterapia) jälkeen todettiin jatkuvaa myrkyllisyyttä, joka oli asteen 2 tai sitä korkeampi (CTCAE v5.0 -standardi), joka ei ollut vakaa vastaanottohetkellä (paitsi hiustenlähtö).
8. Aktiivivaiheessa on vakavia kliinisiä infektioita, joiden aste on 2 tai korkeampi (CTCAE v5.0).

9. Samanaikainen sairaus:

   1. Diabetes, jolla on huono verensokeritasapaino (satunnainen verensokeri ≥ 11,1 mmol/l tai HbA1c ≥ 8,5 % hypoglykeemisen hoidon jälkeen);
   2. Vaikea keuhkosairaus (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Vaikea sydänsairaus; (Huom. 3)
   4. Merkittävä munuaisten tai maksan toimintahäiriö;
   5. Heikosti hallinnassa olevat aktiiviset hepatiitti B- tai C-taudit; (Huomautus 4)
   6. tiedetään olevan HIV-positiivinen;
   7. Tutkija tai psykiatri määrittää mielenterveyden sairauden, suvussa esiintyneen mielisairauden tai tunnehäiriön. 5)
10. QT-ajan pidentymistä tai kammiotakykardiaa aiheuttavien lääkkeiden yhdistetty käyttö.
11. Potilaita hoidettiin sytokromi P450 (CYP) 3A4 isotsyymin estäjillä tai vahvoilla induktiolääkkeillä 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. 6)
12. Osallistui muihin kliinisiin kokeisiin ja käytti tutkimuslääkkeitä 4 viikon sisällä ennen ryhmään liittymistä.
13. Tutkijat arvioivat kaikki epävakaat tai todennäköisesti vaarantavat koehenkilöiden turvallisuuden ja heidän noudattamisensa tutkimuksen kanssa.
14. Tutkijat uskovat, että se ei sovellu henkilöille, joita hoidetaan tällä hoito-ohjelmalla.

Huomautus 1: Koehenkilöt, jotka aloittivat erytropoietiinin tai daipoteenin saamisen 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, voidaan ilmoittautua ryhmään.

Huomautus 2: Jos sitä käytetään muiden sairauksien kuin lymfooman, kuten nivelreuman, reumaattisen polymyalgian, lisämunuaiskuoren toimintahäiriön tai astman, hoitoon, koehenkilöt voivat saada suurimman vuorokausiannoksen 10 mg vakaalla prednisoniannoksella (tai muulla vastaavalla glukokortikoidilla).

Huomautus 3: Mukaan lukien mikä tahansa seuraavista: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % havaittu sydämen radionuklidiskannauksella (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO) korjatulla QT-arvolla (QTcF-väli) miehillä > 450 ms, naisella > 470 ms (QTcF-kaava) ; epästabiili angina pectoris; oireinen perikardiitti; vasemman kammion seinämän epänormaali tallentaminen alueilla, joilla sydänlihaksen entsyymiarvot ovat jatkuvasti kohonneet tai LVEF-toiminta on jatkuvasti mitattu viimeisten 6 kuukauden aikana sydäninfarktista.

Kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia (New York College of Cardiology III-IV liite 3), kardiomyopatiatietue.

Huomautus 4: Seuraavat aktiiviset infektiot, joilla on kliinistä merkitystä, mukaan lukien hepatiitti B (HBV) ja hepatiitti C (HCV). Aktiivinen hepatiitti B määritellään hepatiitti B -pinta-antigeeniksi (HBsAg) tai hepatiitti B e -antigeeniksi (HBeAg) positiiviseksi ja HBV DNA:ksi ≥ 2000 IU/ml (vastaa 10^4 kopiota/ml), (hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B e -antigeeni (HBeAg) positiivinen, HBV DNA < 2000 IU/ml, tartuntatautien torjuntavaatimusten mukaan koehenkilöiden tulee jatkaa entekaviirin käyttöä vuoden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen). Aktiivinen C-hepatiitti määritellään seuraavasti: HCV-RNA on korkeampi kuin havaitsemisen yläraja.

Huomautus 5: mukaan lukien potilastiedot, joissa on ollut masennusjaksoja, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayritykset tai -ajatukset tai ajatukset "välittömässä vaarassa vahingoittaa muita", ahdistustaso 3 tai yllä jne.

Huomautus 6: kohtalaiset tai heikot CYP3A-estäjät ovat sallittuja yhdistelmänä; luettelo yleisistä CYP3A4-estäjistä tai indusoijista on esitetty tutkimuskaavion liitteessä 5.