Uno studio di fase II su BEBT-908 in soggetti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è disponibile a firmare il modulo di consenso informato (ICF) dopo un'esauriente intesa;
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni, maschio o femmina;
3. Il linfoma diffuso a grandi cellule B è stato confermato dall'esame patologico centrale e dalla biopsia tissutale. (Nota 1)
4. Con lesioni misurabili.(Nota 2)
5. Refrattario o recidiva dopo almeno due tipi di trattamento sistematico. (Nota 3)
6. Punteggio ECOG ≤ 2;
7. Aspettativa di vita > 12 settimane.
8. Il livello della funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti:

Sangue periferico:

1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 /μL;
2. emoglobina (HGB) ≥ 8 g/dl;
3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 1.000.000 /μL;

Funzionalità epatica:

1. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN (per i pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale < 3,0 × ULN e bilirubina diretta entro l'intervallo normale);
2. Creatinina sierica < 1,5 × ULN;
3. ALT, AST o ALP ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN quando è coinvolto il fegato). Nota 1: I pazienti con recidiva da più di un anno necessitano di essere sottoposti ad un'altra biopsia tissutale per confermare la diagnosi patologica.

Nota 2: i criteri per le lesioni misurabili sono i seguenti: il diametro più lungo delle lesioni linfonodali è superiore a 15 mm con TC o RM potenziata, il diametro più lungo delle lesioni extranodali è superiore a 10 mm; o il diametro più lungo delle lesioni extranodali è ≥ 10 mm alla PET/CT. L'esame citologico e/o la biopsia dell'aspirato del midollo osseo possono essere eseguiti per valutare l'effetto curativo.

Nota 3: Il linfoma diffuso di grandi dimensioni recidivante/refrattario è definito in questo regime come: 1) recidivo più di 6 mesi dopo la fine del trattamento di seconda linea; 2) coloro che recidivano entro 6 mesi dalla fine del trattamento di seconda linea e coloro che non raggiungono la PR per 2 o più cicli di trattamento di seconda linea possono essere selezionati come pazienti refrattari senza la necessità del ciclo di trattamento. 3) dopo trapianto sequenziale di cellule staminali ematopoietiche con terapia di seconda linea, è possibile includere nel gruppo la recidiva entro 6 mesi. Il trattamento precedente dovrebbe includere anticorpi monoclonali anti-CD20 e terapia con farmaci citotossici; la terapia di consolidamento o la terapia di induzione con anticorpi monoclonali anti-CD20 non può essere conteggiata come un'unica linea di trattamento; è consentito il precedente trapianto di cellule staminali; il trapianto autologo di cellule staminali o il trapianto allogenico di cellule staminali da solo non conta come terapia di prima linea, l’induzione, il consolidamento, la raccolta di cellule staminali, il regime di pretrattamento e la terapia di trapianto ± mantenimento appartengono alla stessa linea di trattamento.

Criteri di esclusione:

1. È noto che è gravemente allergico ai farmaci di ricerca o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.

2. Poiché i farmaci di ricerca possono presentare genotossicità, mutagenicità e teratogenicità, i seguenti soggetti dovrebbero essere esclusi:

   1. Uomini e donne che intendono riprodursi entro 5 anni senza conservazione in vitro di sperma o ovuli prima della sperimentazione. A meno che studi di follow-up non confermino la sicurezza riproduttiva.
   2. donne in gravidanza o in allattamento.
3. Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale o linfoma che invade il sistema nervoso centrale.
4. Precedente trasformazione di linfoma cronico (come sindrome di Richter, leucemia pre-linfocitica, ecc.).
5. Esistono altri tumori maligni attivi che potrebbero interferire con questo studio.

6. Trattamento preliminare:

   1. Aver ricevuto qualsiasi trattamento persistente o intermittente come inibitori PI3K, inibitori mTOR o inibitori HDAC o altri farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane prima di entrare nel gruppo.
   2. Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
   3. Hanno ricevuto radioterapia che ha influenzato la valutazione dell'efficacia di questo studio o radioterapia di supporto locale che ha influenzato la funzione del midollo osseo dei soggetti entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
   4. La chemioterapia o la bioterapia inibitoria del midollo osseo è stata eseguita entro 3 settimane prima dell'arruolamento.
   5. Un intervento chirurgico maggiore diverso dalla biopsia del tumore è stato eseguito entro 4 settimane prima dell'arruolamento oppure gli effetti collaterali dell'operazione non erano stabili.
   6. Hanno ricevuto qualsiasi terapia con fattori stimolanti le colonie ematopoietiche (come il fattore stimolante le colonie di granulociti G-CSF, il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi GM-CSF) o la trombopoietina TPO entro 2 settimane prima dell'arruolamento. (Nota 1)
   7. hanno ricevuto prednisone giornaliero > 10 mg (o altri corticosteroidi dose-efficaci) entro 7 giorni prima dell'arruolamento; (Nota 2)
   8. L'immunoterapia con cellule T con recettore dell'antigene chimerico (terapia CAR-T) è stata eseguita entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
7. Dopo il trattamento precedente (chemioterapia o bioterapia), si è verificata una tossicità persistente di grado 2 o superiore (standard CTCAE v5.0), che non era stabile al momento del ricovero (eccetto la caduta dei capelli).
8. Sono presenti infezioni cliniche gravi in ​​fase attiva di grado 2 o superiore (CTCAE v5.0).

9. Malattia concomitante:

   1. Diabete con scarso controllo della glicemia (glicemia casuale ≥ 11,1 mmol/L o HbA1c ≥ 8,5% dopo trattamento ipoglicemizzante);
   2. Malattia polmonare grave (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Grave malattia cardiaca; (Nota 3)
   4. Con significativa disfunzione renale o epatica;
   5. Malattie attive di epatite B o C scarsamente controllate; (Nota 4)
   6. noto per essere sieropositivo;
   7. Una storia di malattia mentale, storia familiare di malattia mentale o disturbo emotivo è determinata da un ricercatore o da uno psichiatra. (Nota 5)
10. Uso combinato di farmaci che causano un intervallo QT prolungato o tachicardia ventricolare contorta.
11. I pazienti sono stati trattati con inibitori dell'isoenzima del citocromo P450 (CYP) 3A4 o potenti farmaci di induzione entro 4 settimane prima dell'arruolamento.(Nota 6)
12. Partecipato ad altri studi clinici e utilizzato farmaci di ricerca entro 4 settimane prima di unirsi al gruppo.
13. I ricercatori l'hanno giudicato instabile o suscettibile di mettere in pericolo la sicurezza dei soggetti e la loro compliance allo studio.
14. I ricercatori ritengono che non sia adatto ai soggetti trattati con questo regime.

Nota 1: i soggetti che hanno iniziato a ricevere eritropoietina o daipotene entro 2 settimane prima dell'arruolamento possono essere arruolati nel gruppo.

Nota 2: Se utilizzati per trattare malattie diverse dal linfoma, come l'artrite reumatoide, la polimialgia reumatica, la disfunzione corticosurrenale o l'asma, i soggetti possono ricevere una dose giornaliera massima di 10 mg con una dose stabile di prednisone (o altro glucocorticoide equivalente).

Nota 3: Incluso uno dei seguenti: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% rilevata mediante scansione cardiaca con radionuclidi (MUGA) o ecocardiografia (ECHO) valore QT corretto (intervallo QTcF) maschi > 450 ms, femmine > 470 ms (formula QTcF) ; angina pectoris instabile; pericardite sintomatica; registrazione anomala della parete ventricolare sinistra in aree con enzimi miocardici persistentemente elevati o misurazioni persistenti della funzione LVEF negli ultimi 6 mesi di infarto miocardico.

Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (New York College of Cardiology III-IV Appendice 3), cartella clinica di cardiomiopatia.

Nota 4: le seguenti infezioni attive con significato clinico, tra cui l'epatite B (HBV) e l'epatite C (HCV). L'epatite B attiva è definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o antigene e dell'epatite B (HBeAg) positivo e HBV DNA ≥ 2000 UI/ml (equivalenti a 10^4 copie/ml), (antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o antigene e dell'epatite B (HBeAg) positivo, HBV DNA < 2000 UI/ml, secondo i requisiti di controllo delle malattie infettive, i soggetti devono continuare ad assumere entecavir fino a un anno dopo la fine dello studio). L'epatite C attiva è definita come: HCV RNA superiore al limite superiore di rilevamento.

Nota 5: include cartelle cliniche con storia di episodi depressivi, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, tentativi di suicidio o idee suicide, o pensieri di "essere a rischio immediato di danneggiare gli altri", livello di ansia 3 o sopra, ecc.

Nota 6: gli inibitori moderati o deboli del CYP3A sono consentiti in combinazione; un elenco dei comuni inibitori o induttori del CYP3A4 è mostrato nell'Appendice 5 dello schema di studio.