Badanie fazy II BEBT-908 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent jest skłonny podpisać formularz świadomej zgody (ICF) po kompleksowym zrozumieniu;
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat, mężczyźni lub kobiety;
3. W centralnym badaniu patologicznym i biopsji tkanki potwierdzono obecność chłoniaka rozlanego z dużych komórek B. (Uwaga 1)
4. Z mierzalnymi zmianami.(Uwaga 2)
5. Oporny na leczenie lub nawrót po co najmniej dwóch rodzajach systematycznego leczenia. (Uwaga 3)
6. wynik ECOG ≤ 2;
7. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
8. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące wymagania:

Krew obwodowa:

1. bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 /µl;
2. hemoglobina (HGB) ≥ 8g/dL;
3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 1000000 /μL;

Funkcja wątroby:

1. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN (dla pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina całkowita < 3,0 × GGN i bilirubina bezpośrednia w granicach normy);
2. Kreatynina w surowicy < 1,5 × GGN;
3. ALT, AST lub ALP ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN, jeśli zajęta jest wątroba). Uwaga 1: Pacjenci z nawrotem trwającym dłużej niż rok muszą zostać poddani kolejnej biopsji tkanki w celu potwierdzenia rozpoznania patologicznego.

Uwaga 2: kryteria mierzalnych zmian są następujące: najdłuższa średnica zmian w węzłach chłonnych wynosi ponad 15 mm w badaniu wzmocnionym CT lub MRI, najdłuższa średnica zmian pozawęzłowych wynosi ponad 10 mm lub najdłuższa średnica zmian pozawęzłowych wynosi ≥ 10 mm w przypadku PET/CT. W celu oceny efektu leczniczego można wykonać cytologię aspiracyjną szpiku kostnego i/lub biopsję.

Uwaga 3: Nawrotowy/oporny na leczenie rozlany chłoniak z dużego B definiuje się w tym schemacie jako: 1) nawrót po ponad 6 miesiącach od zakończenia leczenia drugiej linii; 2) osoby, u których nawrót choroby nastąpił w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia drugiej linii oraz osoby, które nie osiągnęły PR po 2 lub więcej cyklach leczenia drugiej linii, mogą zostać zaliczone do pacjentów opornych na leczenie bez konieczności stosowania cyklu leczenia. 3) po sekwencyjnym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych w leczeniu II linii, do grupy można zaliczyć wznowę w ciągu 6 miesięcy. Wcześniejsze leczenie powinno obejmować przeciwciała monoklonalne anty-CD20 i terapię lekami cytotoksycznymi; terapii konsolidacyjnej przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 ani terapii indukcyjnej nie można liczyć jako pojedynczej linii leczenia; dopuszczalny jest wcześniejszy przeszczep komórek macierzystych; Sam autologiczny przeszczep komórek macierzystych lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych nie liczy się jako leczenie pierwszego rzutu, indukcja, konsolidacja, pobranie komórek macierzystych, schemat leczenia wstępnego i przeszczepienie ± terapia podtrzymująca należą do tej samej linii leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Wiadomo, że jest silnie uczulony na badane leki lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych.

2. Ponieważ badane leki mogą wykazywać genotoksyczność, mutagenność i teratogenność, należy wykluczyć następujące podmioty:

   1. Mężczyźni i kobiety planujący rozród w ciągu 5 lat bez utrwalania nasienia lub komórek jajowych in vitro przed badaniem. Chyba że badania kontrolne potwierdzą bezpieczeństwo reprodukcyjne.
   2. kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub chłoniak naciekający ośrodkowy układ nerwowy.
4. Wcześniejsza transformacja przewlekłego chłoniaka (taka jak zespół Richtera, białaczka przedlimfocytowa itp.).
5. Istnieją inne aktywne nowotwory złośliwe, które mogą zakłócać wyniki tego badania.

6. Leczenie przedpróbne:

   1. Czy w ciągu 2 tygodni przed przystąpieniem do grupy otrzymywali jakiekolwiek stałe lub przerywane leczenie, takie jak inhibitory PI3K, inhibitory mTOR lub inhibitory HDAC lub inne leki ukierunkowane na małocząsteczkowe leki.
   2. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
   3. Otrzymali radioterapię, która miała wpływ na ocenę skuteczności tego badania lub miejscową radioterapię wspomagającą, która miała wpływ na czynność szpiku kostnego pacjentów w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
   4. W ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania przeprowadzono chemioterapię lub bioterapię hamującą szpik kostny.
   5. W ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania wykonano poważną operację inną niż biopsja guza lub skutki uboczne operacji nie były stabilne.
   6. Otrzymał jakąkolwiek terapię czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (takimi jak czynnik stymulujący kolonie granulocytów G-CSF, czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów GM-CSF) lub trombopoetyną TPO w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. (Notatka 1)
   7. otrzymywał prednizon > 10 mg dziennie (lub inne kortykosteroidy o skutecznej dawce) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania; (Uwaga 2)
   8. Immunoterapię komórkami T z chimerycznym receptorem antygenu (terapia CAR-T) przeprowadzono w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
7. Po wcześniejszym leczeniu (chemioterapia lub bioterapia) występowała utrzymująca się toksyczność 2. lub wyższego stopnia (standard CTCAE v5.0), która w chwili przyjęcia nie była stabilna (z wyjątkiem wypadania włosów).
8. Występują ciężkie zakażenia kliniczne w fazie aktywnej o stopniu 2 lub wyższym (CTCAE v5.0).

9. Choroba współistniejąca:

   1. Cukrzyca ze słabą kontrolą poziomu glukozy we krwi (przypadkowe stężenie glukozy we krwi ≥ 11,1 mmol/l lub HbA1c ≥ 8,5% po leczeniu hipoglikemicznym);
   2. Ciężka choroba płuc (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Ciężka choroba serca; (Uwaga 3)
   4. Ze znaczną dysfunkcją nerek lub wątroby;
   5. Źle kontrolowane aktywne zapalenie wątroby typu B lub C; (Uwaga 4)
   6. wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV;
   7. Historia chorób psychicznych, historia chorób psychicznych lub zaburzeń emocjonalnych w rodzinie jest ustalana przez badacza lub psychiatrę.(Uwaga 5)
10. Łączne stosowanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT lub skręcony częstoskurcz komorowy.
11. Pacjenci byli leczeni inhibitorami izoenzymu CYP 3A4 cytochromu P450 (CYP) 3A4 lub silnymi lekami indukcyjnymi w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.(Uwaga 6)
12. Brał udział w innych badaniach klinicznych i stosował badane leki w ciągu 4 tygodni przed dołączeniem do grupy.
13. Naukowcy ocenili, że są to substancje niestabilne lub mogące zagrozić bezpieczeństwu uczestników i ich przestrzeganiu zasad badania.
14. Naukowcy uważają, że nie jest on odpowiedni dla osób leczonych tym schematem.

Uwaga 1: Do grupy można włączyć osoby, które rozpoczęły przyjmowanie erytropoetyny lub daipotenu w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.

Uwaga 2: W przypadku stosowania w leczeniu chorób innych niż chłoniak, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, polimialgia reumatyczna, dysfunkcja kory nadnerczy lub astma, pacjenci mogą otrzymać maksymalną dawkę dzienną wynoszącą 10 mg ze stałą dawką prednizonu (lub innego równoważnego glukokortykoidu).

Uwaga 3: Obejmuje którekolwiek z poniższych: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% stwierdzona w badaniu radionuklidów serca (MUGA) lub echokardiografii (ECHO) skorygowana wartość QT (odstęp QTcF) u mężczyzn > 450 ms, u kobiet > 470 ms (wzór QTcF) ; niestabilna dławica piersiowa; objawowe zapalenie osierdzia; nieprawidłowy zapis ściany lewej komory w obszarach, w których utrzymuje się podwyższona aktywność enzymów mięśnia sercowego lub utrzymujące się pomiary funkcji LVEF w ciągu ostatnich 6 miesięcy od zawału mięśnia sercowego.

Historia zastoinowej niewydolności serca (New York College of Cardiology III-IV, załącznik 3), zapis kardiomiopatii.

Uwaga 4: Następujące aktywne zakażenia o znaczeniu klinicznym, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) i zapalenie wątroby typu C (HCV). Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub antygen e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) i DNA HBV ≥ 2000 IU/ml (co odpowiada 10^4 kopii/ml), (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub antygen e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) dodatni, DNA HBV < 2000 jm/ml, zgodnie z wymogami kontroli chorób zakaźnych, uczestnicy powinni kontynuować przyjmowanie entekawiru przez rok po zakończeniu badania). Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się jako: miano RNA HCV jest wyższe niż górna granica wykrywalności.

Uwaga 5: w tym dokumentacja medyczna zawierająca historię epizodów depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej (I lub II), zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, schizofrenii, prób samobójczych lub myśli samobójczych lub myśli, że „jesteś narażony na bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym”, poziom lęku 3 lub powyżej itp.

Uwaga 6: dozwolone jest łączenie umiarkowanych lub słabych inhibitorów CYP3A; listę powszechnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 przedstawiono w Załączniku 5 schematu badania.