Et fase II-studie af BEBT-908 i patienter med recidiverende eller refraktær diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

1. Emnet er villig til at underskrive den informerede samtykkeformular (ICF) efter en omfattende forståelse;
2. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år, mand eller kvinde;
3. Diffust storcellet B-celle lymfom blev bekræftet ved central patologisk undersøgelse og vævsbiopsi.(Note 1)
4. Med målbare læsioner.(Bemærk 2)
5. Refraktær eller tilbagefald efter mindst to slags systematisk behandling. (Note 3)
6. ECOG-score ≤ 2;
7. Forventet levetid > 12 uger.
8. Organfunktionsniveauet skal opfylde følgende krav:

Perifert blod:

1. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 /μL;
2. hæmoglobin (HGB) ≥ 8 g/dL;
3. Blodpladeantal (PLT) ≥ 1000000 /μL;

Leverfunktion:

1. Total bilirubin i serum ≤ 1,5 × ULN (for patienter med Gilbert syndrom, total bilirubin < 3,0 × ULN og direkte bilirubin inden for det normale område);
2. Serumkreatinin < 1,5 × ULN;
3. ALAT, ASAT eller ALP ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, når leverpåvirkning er involveret). Note 1: Patienter med recidiv i mere end et år skal gennemgå endnu en vævsbiopsi for at bekræfte den patologiske diagnose.

Note 2: Kriterierne for målbare læsioner er som følger: den længste diameter af lymfeknudelæsioner er mere end 15 mm under forstærket CT eller MRI, den længste diameter af ekstranodale læsioner er mere end 10 mm; eller den længste diameter af ekstranodale læsioner er ≥ 10 mm under PET/CT. Knoglemarvsaspirationscytologi og/eller biopsi kan udføres ved evaluering af den helbredende effekt.

Note 3: Recidiverende/refraktær diffust stort B-lymfom defineres i dette regime som: 1)tilbagefald mere end 6 måneder efter afslutningen af ​​andenlinjebehandlingen; 2) dem, der får tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​andenlinjebehandlingen og dem, der ikke når PR i 2 eller flere cyklusser af andenlinjebehandling, kan vælges som refraktære patienter uden krav om behandlingscyklus. 3) efter sekventiel hæmatopoietisk stamcelletransplantation med andenlinjebehandling kan recidiv inden for 6 måneder inkluderes i gruppen. Tidligere behandling bør omfatte anti-CD20 monoklonalt antistof og cytotoksisk lægemiddelbehandling; anti-CD20 monoklonalt antistof konsolideringsterapi eller induktionsterapi kan ikke tælles som en enkelt behandlingslinje; tidligere stamcelletransplantation er tilladt; autolog stamcelletransplantation eller allogen stamcelletransplantation alene tæller ikke som førstelinjebehandling, induktion, konsolidering, stamcelleopsamling, forbehandlingsregime og transplantation ±vedligeholdelsesterapi hører til samme behandlingslinje.

Ekskluderingskriterier:

1. Det er kendt for at være alvorligt allergisk over for forskningsmedicin eller nogen af ​​deres hjælpestoffer.

2. Da forskningslægemidlerne kan have genotoksicitet, mutagenicitet og teratogenicitet, bør følgende forsøgspersoner udelukkes:

   1. Mænd og kvinder, der planlægger at formere sig inden for 5 år uden in vitro-konservering af sæd eller æg før forsøget. Medmindre opfølgende undersøgelser bekræfter reproduktionssikkerhed.
   2. gravide eller ammende kvinder.
3. Primært centralnervesystem lymfom eller lymfom, der invaderer centralnervesystemet.
4. Tidligere transformation af kronisk lymfom (såsom Richters syndrom, præ-lymfocytisk leukæmi osv.).
5. Der er andre aktive maligne tumorer, der kan interferere med denne undersøgelse.

6. Forundersøgelsesbehandling:

   1. Har modtaget nogen vedvarende eller intermitterende behandling såsom PI3K-hæmmere, mTOR-hæmmere eller HDAC-hæmmere eller andre små molekyle-målrettede lægemidler inden for 2 uger før indtræden i gruppen.
   2. Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder før indskrivning.
   3. Modtog strålebehandling, der påvirkede effektivitetsevalueringen af ​​denne undersøgelse, eller lokal understøttende strålebehandling, der påvirkede forsøgspersonernes knoglemarvsfunktion inden for 3 måneder før indskrivning.
   4. Knoglemarvshæmmende kemoterapi eller bioterapi blev udført inden for 3 uger før indskrivning.
   5. Anden større operation end tumorbiopsi blev udført inden for 4 uger før indskrivning, eller bivirkningerne af operationen var ikke stabile.
   6. Modtog enhver hæmatopoietisk kolonistimulerende faktorbehandling (såsom granulocytkolonistimulerende faktor G-CSF, granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor GM-CSF) eller trombopoietin TPO inden for 2 uger før indskrivning. (Note 1)
   7. modtog prednison dagligt > 10 mg (eller andre dosiseffektive kortikosteroider) inden for 7 dage før indskrivning; (Note 2)
   8. Kimærisk antigenreceptor T-celle-immunterapi (CAR-T-terapi) blev udført inden for 3 måneder før indskrivning.
7. Efter den tidligere behandling (kemoterapi eller bioterapi) var der vedvarende toksicitet af grad 2 eller derover (CTCAE v5.0 standard), som ikke var stabil på indlæggelsestidspunktet (undtagen hårtab).
8. Der er alvorlige kliniske infektioner i aktivt stadium med grad 2 eller derover (CTCAE v5.0).

9. Samtidig sygdom:

   1. Diabetes med dårlig blodsukkerkontrol (tilfældig blodsukker ≥ 11,1 mmol/L eller HbA1c ≥ 8,5 % efter hypoglykæmisk behandling);
   2. Alvorlig lungesygdom (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Alvorlig hjertesygdom;(Note 3)
   4. Med betydelig nyre- eller leverdysfunktion;
   5. Dårligt kontrollerede aktive hepatitis B- eller C-sygdomme;(Note 4)
   6. kendt for at være HIV-positiv;
   7. En historie med psykisk sygdom, familiehistorie med psykisk sygdom eller følelsesmæssig lidelse bestemmes af en forsker eller psykiater.(Bemærk 5)
10. Kombineret brug af lægemidler, der forårsager forlænget QT-interval eller snoet ventrikulær takykardi.
11. Patienterne blev behandlet med cytochrom P450 (CYP) 3A4 isozymhæmmere eller stærke induktionslægemidler inden for 4 uger før indskrivning.(Bemærk 6)
12. Deltog i andre kliniske forsøg og brugte forskningslægemidler inden for 4 uger før tiltrædelse af gruppen.
13. Forskerne vurderede, at enhver ustabil eller sandsynligvis ville bringe forsøgspersoners sikkerhed og deres overholdelse af undersøgelsen i fare.
14. Forskerne mener, at det ikke er egnet til forsøgspersoner, der behandles med denne kur.

Note 1: Forsøgspersoner, der begyndte at få erythropoietin eller daipoten inden for 2 uger før tilmelding, kan optages i gruppen.

Note 2: Hvis det bruges til at behandle andre sygdomme end lymfom, såsom leddegigt, reumatisk polymyalgi, binyrebarkdysfunktion eller astma, kan forsøgspersoner modtage en maksimal daglig dosis på 10 mg med en stabil dosis af prednison (eller anden tilsvarende glukokortikoid).

Note 3: Inklusive en eller flere af følgende: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % fundet ved cardiac radionuclid scanning (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO) korrigeret QT-værdi (QTcF-interval) mand > 450ms, kvinde > 470ms (QTcF-formel) ; ustabil angina pectoris; symptomatisk pericarditis; unormal registrering af venstre ventrikelvæg i områder med vedvarende forhøjede myokardieenzymer eller vedvarende LVEF-funktionsmålinger i de seneste 6 måneder med myokardieinfarkt.

Historie om kongestiv hjertesvigt (New York College of Cardiology III-IV Bilag 3), kardiomyopati-journal.

Note 4: Følgende aktive infektioner med klinisk betydning, herunder hepatitis B (HBV) og hepatitis C (HCV). Aktiv hepatitis B er defineret som hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B e antigen (HBeAg) positivt, og HBV DNA ≥ 2000 IE/ml (svarende til 10^4 kopier/ml), (hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B e-antigen (HBeAg)-positivt, HBV-DNA < 2000 IE/ml, i henhold til kravene til kontrol med infektionssygdomme, skal forsøgspersoner fortsætte med at tage entecavir indtil et år efter afslutningen af ​​undersøgelsen). Aktiv hepatitis C er defineret som: HCV RNA er højere end den øvre grænse for detektion.

Note 5: herunder lægejournaler med historie med depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller tanker om "at være i umiddelbar risiko for at skade andre", angstniveau 3 eller ovenstående osv.

Note 6: moderate eller svage CYP3A-hæmmere er tilladt i kombination; en liste over almindelige CYP3A4-hæmmere eller -inducere er vist i bilag 5 til undersøgelsesskemaet.