재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 대상자를 대상으로 한 BEBT-908의 2상 연구

포함 기준:

1. 피험자는 포괄적인 이해 후 사전 동의서(ICF)에 기꺼이 서명합니다.
2. 연령 18세 이상 75세 이하, 남성 또는 여성
3. 중심병리검사 및 조직생검을 통해 미만성 거대 B세포 림프종이 확인되었습니다.(주1)
4. 측정 가능한 병변이 있는 경우.(참고 2)
5. 적어도 두 가지 종류의 체계적인 치료 후에 불응성 또는 재발. (노트 3)
6. ECOG 점수 ​​≤ 2;
7. 기대 수명 > 12주.
8. 장기 기능 수준은 다음 요구 사항을 충족해야 합니다.

말초 혈액:

1. 절대호중구수(ANC) ≥ 1000/μL;
2. 헤모글로빈(HGB) ≥ 8g/dL;
3. 혈소판 수(PLT) ≥ 1000000/μL;

간 기능:

1. 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN(길버트 증후군 환자의 경우 총 빌리루빈 < 3.0 × ULN 및 직접 빌리루빈은 정상 범위 내에 있음)
2. 혈청 크레아티닌 < 1.5 × ULN;
3. ALT, AST 또는 ALP ≤ 2.5 × ULN(간 관련이 있는 경우 ≤ 5 × ULN). 참고 1: 1년 이상 재발한 환자는 병리학적 진단을 확인하기 위해 또 다른 조직 생검을 받아야 합니다.

참고 2: 측정 가능한 병변의 기준은 다음과 같습니다: 강화 CT 또는 MRI에서 림프절 병변의 가장 긴 직경이 15mm 이상, 림프절외 병변의 가장 긴 직경이 10mm 이상, 또는 림프절외 병변의 가장 긴 직경 PET/CT에서 ≥ 10mm입니다. 치료 효과를 평가할 때 골수 흡인 세포검사 및/또는 생검을 실시할 수 있습니다.

참고 3: 재발성/불응성 미만성 거대 B 림프종은 이 요법에서 다음과 같이 정의됩니다. 1) 2차 치료 종료 후 6개월 이상 경과하여 재발됨; 2) 2차 치료 종료 후 6개월 이내에 재발한 경우, 2차 치료 후에도 반응도에 도달하지 못한 경우에는 치료주기 요건 없이 불응성 환자로 선정할 수 있다. 3) 2차 치료로 순차 조혈모세포 이식 후 6개월 이내 재발도 군에 포함될 수 있다. 이전 치료에는 항CD20 단클론 항체와 세포독성 약물 치료가 포함되어야 합니다. 항-CD20 단클론 항체 강화 요법 또는 유도 요법은 단일 치료법으로 간주될 수 없습니다. 이전의 줄기세포 이식은 허용됩니다. 자가조혈모세포이식이나 동종조혈모세포이식 단독은 1차 치료에 포함되지 않으며, 유도치료, 공고치료, 줄기세포 채취, 전치료요법 및 이식±유지치료가 동일한 치료 계열에 속합니다.

제외 기준:

1. 연구 약물이나 그 부형제에 심각한 알레르기가 있는 것으로 알려져 있습니다.

2. 연구약물에는 유전독성, 돌연변이 유발성, 최기형성이 있을 수 있으므로 다음 대상자는 제외되어야 합니다.

   1. 시험 전 정자 또는 난자의 체외 보존 없이 5년 이내에 생식을 계획하는 남성 및 여성. 후속 연구가 생식 안전성을 확인하지 않는 한.
   2. 임신 또는 수유 중인 여성.
3. 원발성 중추신경계 림프종 또는 중추신경계를 침범하는 림프종.
4. 만성 림프종의 이전 전환(예: 리히터 증후군, 전림프구성 백혈병 등).
5. 본 연구를 방해할 수 있는 다른 활성 악성 종양이 있습니다.

6. 재판 전 치료:

   1. 그룹에 합류하기 전 2주 이내에 PI3K 억제제, mTOR 억제제, HDAC 억제제 또는 기타 소분자 표적 약물과 같은 지속적 또는 간헐적 치료를 받은 경우.
   2. 등록 전 3개월 이내에 자가 조혈모세포 이식을 받은 경우.
   3. 본 연구의 유효성 평가에 영향을 미치는 방사선 치료를 받았거나 등록 전 3개월 이내에 피험자의 골수 기능에 영향을 미치는 국소 보조 방사선 치료를 받은 경우.
   4. 골수 억제 화학 요법 또는 생물 요법은 등록 전 3주 이내에 수행되었습니다.
   5. 종양조직검사를 제외한 대수술을 등록 전 4주 이내에 시행하였거나, 수술에 따른 부작용이 안정적이지 않은 경우.
   6. 등록 전 2주 이내에 조혈 집락 자극 인자 치료(예: 과립구 집락 자극 인자 G-CSF, 과립구 대식세포 집락 자극 인자 GM-CSF) 또는 트롬보포이에틴 TPO를 받은 경우. (주1)
   7. 등록 전 7일 이내에 매일 프레드니손 > 10mg(또는 다른 용량 효과적인 코르티코스테로이드)을 투여받았습니다. (노트 2)
   8. 키메라 항원 수용체 T 세포 면역요법(CAR-T 요법)은 등록 전 3개월 이내에 수행되었습니다.
7. 이전 치료(화학요법 또는 생물요법) 이후 2등급 이상의 지속적인 독성(CTCAE v5.0 기준)이 있었으며, 이는 입원 당시 안정적이지 않았습니다(탈모 제외).
8. 2등급 이상의 활동기(CTCAE v5.0)에 심각한 임상 감염이 있습니다.

9. 수반되는 질병:

   1. 혈당 조절이 불량한 당뇨병(저혈당 치료 후 무작위 혈당 ≥ 11.1mmol/L 또는 HbA1c ≥ 8.5%)
   2. 중증 폐질환(CTCAE v5.0, III-IV);
   3. 중증 심장병;(주 3)
   4. 심각한 신장 또는 간 기능 장애가 있는 경우
   5. 제대로 통제되지 않은 활동성 B형 또는 C형 간염 질환(주 4)
   6. HIV 양성인 것으로 알려져 있습니다.
   7. 정신 질환의 병력, 정신 질환의 가족력 또는 정서 장애의 병력은 연구자 또는 정신과 의사에 의해 결정됩니다.(참고 5)
10. QT 간격 연장 또는 뒤틀린 심실성 빈맥을 유발하는 약물의 병용.
11. 환자들은 등록 전 4주 이내에 시토크롬 P450(CYP) 3A4 동위효소 억제제 또는 강력한 유도 약물로 치료를 받았습니다.(참고 6)
12. 그룹에 합류하기 전 4주 이내에 다른 임상시험에 참여하고 연구 약물을 사용했습니다.
13. 연구자들은 피험자의 안전과 연구 준수에 불안정하거나 위험할 가능성이 있다고 판단했습니다.
14. 연구자들은 이 요법으로 치료를 받는 피험자에게는 적합하지 않다고 생각합니다.

참고 1: 등록 전 2주 이내에 에리스로포이에틴 또는 다이포텐을 투여받기 시작한 피험자는 그룹에 등록할 수 있습니다.

참고 2: 류마티스 관절염, 류마티스 다발성 근육통, 부신피질 기능 장애 또는 천식과 같은 림프종 이외의 질병을 치료하는 데 사용되는 경우 피험자는 안정적인 용량의 프레드니손(또는 기타 동등한 글루코코르티코이드)과 함께 일일 최대 용량 10mg을 투여받을 수 있습니다.

참고 3: 다음 중 하나 포함: 심장 방사성 핵종 스캔(MUGA) 또는 심장초음파검사(ECHO)로 보정된 QT 값(QTcF 간격)을 통해 발견된 좌심실 박출률(LVEF) < 50% 남성 > 450ms, 여성 > 470ms(QTcF 공식) ; 불안정 협심증; 증상성 심낭염; 심근경색의 지난 6개월 동안 지속적으로 증가된 심근 효소 또는 지속적인 LVEF 기능 측정이 있는 부위에서 좌심실 벽의 비정상적인 기록.

울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장학회 III-IV 부록 3), 심근병증 기록.

참고 4: B형 간염(HBV) 및 C형 간염(HCV)을 포함하여 임상적으로 중요한 다음과 같은 활동성 감염. 활동성 B형 간염은 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 e 항원(HBeAg) 양성, 그리고 HBV DNA ≥ 2000 IU/ml(10^4 카피/ml에 해당), (B형 간염 표면 항원(HBsAg))로 정의됩니다. 또는 B형 간염 e 항원(HBeAg) 양성, HBV DNA < 2000 IU/ml, 감염성 질환 관리 요건에 따라 피험자는 연구 종료 후 1년까지 엔테카비르를 계속 복용해야 합니다. 활동성 C형 간염은 다음과 같이 정의됩니다. HCV RNA가 검출 상한선보다 높습니다.

참고 5: 우울증 에피소드, 양극성 장애(I 또는 II), 강박 장애, 정신분열증, 자살 시도 또는 자살 생각 또는 "다른 사람에게 해를 끼칠 즉각적인 위험이 있다"는 생각의 병력이 있는 의료 기록 포함, 불안 수준 3 또는 위 등

참고 6: 중간 정도 또는 약한 CYP3A 억제제의 병용이 허용됩니다. 일반적인 CYP3A4 억제제 또는 유도제 목록은 연구 계획의 부록 5에 나와 있습니다.