Studie fáze II BEBT-908 u pacientů s relapsem nebo refrakterním difúzním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) po úplném pochopení;
2. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let, muž nebo žena;
3. Difuzní velkobuněčný B-lymfom byl potvrzen centrálním patologickým vyšetřením a tkáňovou biopsií.(Poznámka 1)
4. S měřitelnými lézemi. (Pozn 2)
5. Refrakterní nebo relaps po nejméně dvou druzích systematické léčby. (Poznámka 3)
6. skóre ECOG ≤ 2;
7. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
8. Úroveň funkce orgánů musí splňovat následující požadavky:

Periferní krev:

1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 /μl;
2. hemoglobin (HGB) ≥ 8 g/dl;
3. počet krevních destiček (PLT) ≥ 1000000 /μL;

Funkce jater:

1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN (u pacientů s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin < 3,0 × ULN a přímý bilirubin v normálním rozmezí);
2. Sérový kreatinin < 1,5 × ULN;
3. ALT, AST nebo ALP ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN při postižení jater). Poznámka 1: Pacienti s recidivou po dobu delší než jeden rok musí podstoupit další tkáňovou biopsii k potvrzení patologické diagnózy.

Poznámka 2: Kritéria pro měřitelné léze jsou následující: nejdelší průměr lézí lymfatických uzlin je více než 15 mm při zesíleném CT nebo MRI, nejdelší průměr extranodálních lézí je více než 10 mm; nebo nejdelší průměr extranodálních lézí je ≥ 10 mm pod PET/CT. Při hodnocení léčebného účinku lze provést aspirační cytologii a/nebo biopsii kostní dřeně.

Poznámka 3: Recidivující / refrakterní difuzní velký B lymfom je v tomto režimu definován jako: 1) relaps po více než 6 měsících po ukončení léčby druhé linie; 2) ti, u kterých dojde k relapsu do 6 měsíců po ukončení léčby druhé linie, a ti, kteří nedosáhnou PR po 2 a více cyklů léčby druhé linie, mohou být vybráni jako refrakterní pacienti bez požadavku na léčebný cyklus. 3) po sekvenční transplantaci krvetvorných buněk s terapií druhé linie lze do skupiny zařadit recidivu do 6 měsíců. Předchozí léčba by měla zahrnovat anti-CD20 monoklonální protilátku a terapii cytotoxickými léky; konsolidační terapii anti-CD20 monoklonálními protilátkami nebo indukční terapii nelze počítat jako jednu linii léčby; předchozí transplantace kmenových buněk je povolena; samotná autologní transplantace kmenových buněk nebo alogenní transplantace kmenových buněk se nepočítá jako léčba první linie, indukce, konsolidace, odběr kmenových buněk, režim před léčbou a transplantace ±udržovací terapie patří do stejné linie léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Je známo, že je silně alergický na výzkumná léčiva nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek.

2. Protože výzkumná léčiva mohou mít genotoxicitu, mutagenitu a teratogenitu, měli by být vyloučeni následující subjekty:

   1. Muži a ženy, kteří plánují reprodukci do 5 let bez in vitro konzervace spermií nebo vajíček před zkouškou. Pokud následné studie nepotvrdí reprodukční bezpečnost.
   2. těhotné nebo kojící ženy.
3. Primární lymfom centrálního nervového systému nebo lymfom napadající centrální nervový systém.
4. Předchozí transformace chronického lymfomu (jako je Richterův syndrom, prelymfocytární leukémie atd.).
5. Existují další aktivní maligní nádory, které mohou interferovat s touto studií.

6. Léčba před zkouškou:

   1. Během 2 týdnů před vstupem do skupiny dostávali jakoukoli trvalou nebo přerušovanou léčbu, jako jsou inhibitory PI3K, inhibitory mTOR nebo inhibitory HDAC nebo jiné léky zaměřené na malé molekuly.
   2. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců před zařazením.
   3. Přijatá radioterapie, která ovlivnila hodnocení účinnosti této studie, nebo lokální podpůrná radioterapie, která ovlivnila funkci kostní dřeně subjektů během 3 měsíců před zařazením.
   4. Inhibiční chemoterapie nebo bioterapie kostní dřeně byla provedena do 3 týdnů před zařazením do studie.
   5. Velká operace jiná než biopsie nádoru byla provedena do 4 týdnů před zařazením, nebo vedlejší účinky operace nebyly stabilní.
   6. Během 2 týdnů před zařazením podstoupil jakoukoli terapii faktorem stimulujícím hematopoetické kolonie (jako je faktor stimulující kolonie granulocytů G-CSF, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů GM-CSF) nebo trombopoetin TPO. (Poznámka 1)
   7. dostávali prednison denně > 10 mg (nebo jiné kortikosteroidy s účinnou dávkou) během 7 dnů před zařazením do studie; (Poznámka 2)
   8. Imunoterapie T lymfocytů chimérickým antigenním receptorem (terapie CAR-T) byla provedena do 3 měsíců před zařazením do studie.
7. Po předchozí léčbě (chemoterapie nebo bioterapie) byla přítomna perzistentní toxicita stupně 2 nebo vyšší (standard CTCAE v5.0), která nebyla v době přijetí stabilní (kromě vypadávání vlasů).
8. Existují závažné klinické infekce v aktivní fázi se stupněm 2 nebo vyšším (CTCAE v5.0).

9. Doprovodné onemocnění:

   1. Diabetes se špatnou kontrolou hladiny glukózy v krvi (náhodná hladina glukózy v krvi ≥ 11,1 mmol/l nebo HbA1c ≥ 8,5 % po hypoglykemické léčbě);
   2. Závažné onemocnění plic (CTCAE v5.0, III-IV);
   3. Těžké srdeční onemocnění; (Poznámka 3)
   4. S významnou poruchou funkce ledvin nebo jater;
   5. Špatně kontrolovaná aktivní onemocnění hepatitidy B nebo C; (Poznámka 4)
   6. je známo, že je HIV pozitivní;
   7. Anamnézu duševní choroby, rodinnou anamnézu duševní choroby nebo emoční poruchy určuje výzkumník nebo psychiatr. (Pozn 5)
10. Kombinované užívání léků, které způsobují prodloužený QT interval nebo zkroucenou ventrikulární tachykardii.
11. Pacienti byli léčeni inhibitory izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4 nebo silnými indukčními léky během 4 týdnů před zařazením do studie.(Poznámka 6)
12. Účastnil se dalších klinických studií a užíval výzkumné léky do 4 týdnů před vstupem do skupiny.
13. Výzkumníci usoudili, že jsou nestabilní nebo pravděpodobně ohrožují bezpečnost subjektů a jejich dodržování studie.
14. Vědci se domnívají, že není vhodný pro subjekty, které jsou léčeny tímto režimem.

Poznámka 1: Do skupiny mohou být zařazeni subjekty, které začaly dostávat erytropoetin nebo daipoten během 2 týdnů před zařazením.

Poznámka 2: Při použití k léčbě jiných onemocnění než lymfom, jako je revmatoidní artritida, revmatická polymyalgie, adrenokortikální dysfunkce nebo astma, mohou subjekty dostávat maximální denní dávku 10 mg se stabilní dávkou prednisonu (nebo jiného ekvivalentního glukokortikoidu).

Poznámka 3: Včetně některé z následujících: ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % zjištěná radionuklidovým skenováním srdce (MUGA) nebo echokardiografií (ECHO) korigovaná hodnota QT (interval QTcF) muži > 450 ms, ženy > 470 ms (vzorec QTcF) ; nestabilní angina pectoris; symptomatická perikarditida; abnormální záznam stěny levé komory v oblastech s přetrvávajícími zvýšenými enzymy myokardu nebo přetrvávajícími měřeními funkce LVEF během posledních 6 měsíců po infarktu myokardu.

Městnavé srdeční selhání v anamnéze (New York College of Cardiology III-IV Příloha 3), záznam kardiomyopatie.

Poznámka 4: Následující aktivní infekce s klinickým významem, včetně hepatitidy B (HBV) a hepatitidy C (HCV). Aktivní hepatitida B je definována jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo e antigen hepatitidy B (HBeAg) a HBV DNA ≥ 2000 IU/ml (ekvivalent 10^4 kopií/ml), (povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo e antigen hepatitidy B (HBeAg) pozitivní, HBV DNA < 2000 IU/ml, podle požadavků na kontrolu infekčního onemocnění by subjekty měly pokračovat v užívání entekaviru do jednoho roku po ukončení studie). Aktivní hepatitida C je definována jako: HCV RNA je vyšší než horní mez detekce.

Poznámka 5: včetně lékařských záznamů s anamnézou depresivních epizod, bipolární poruchy (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchy, schizofrenie, sebevražedných pokusů nebo sebevražedných myšlenek nebo myšlenek „být v bezprostředním riziku ublížení druhým“, úzkosti úrovně 3 nebo výše atd.

Poznámka 6: středně silné nebo slabé inhibitory CYP3A jsou povoleny v kombinaci; seznam běžných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 je uveden v příloze 5 schématu studie.