BEBT-908 在复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤受试者中的 II 期研究

纳入标准：

1. 受试者在充分了解后愿意签署知情同意书（ICF）；
2. 年龄≥18岁且≤75岁，男性或女性；
3. 经中心病理检查及组织活检确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤。（注1）
4. 有可测量的病变。（注 2）
5. 至少经过两种系统治疗后难治或复发。 (注3)
6. ECOG评分≤2；
7. 预期寿命 > 12 周。
8. 器官功能水平必须满足以下要求：

外周血：

1. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/μL；
2. 血红蛋白（HGB）≥8g/dL；
3. 血小板计数（PLT）≥1000000/μL；

肝功能：

1. 血清总胆红素≤1.5×ULN（对于吉尔伯特综合征患者，总胆红素<3.0×ULN且直接胆红素在正常范围内）；
2. 血清肌酐<1.5×ULN；
3. ALT、AST 或 ALP ≤ 2.5 × ULN（当涉及肝脏受累时≤ 5 × ULN）。 注1：复发一年以上的患者需再次进行组织活检以明确病理诊断。

注2：可测量病灶的标准为：增强CT或MRI下淋巴结病灶最长直径≥15mm，结外病灶最长直径≥10mm；或结外病灶最长直径PET/CT 下≥ 10 mm。 评估疗效时可进行骨髓穿刺细胞学检查和/或活检。

注3：本方案中复发/难治性弥漫性大B淋巴瘤定义为： 1）二线治疗结束后6个月以上复发； 2）二线治疗结束后6个月内复发者以及二线治疗2个或以上周期未达到PR者可选择为难治性患者，无需治疗周期要求。 3）序贯造血干细胞移植二线治疗后，6个月内复发者可入组。 既往治疗应包括抗CD20单克隆抗体和细胞毒药物治疗；抗CD20单克隆抗体巩固治疗或诱导治疗不能算作单线治疗；允许以前的干细胞移植；单独的自体干细胞移植或同种异体干细胞移植不算一线治疗，诱导、巩固、干细胞采集、预处理方案和移植±维持治疗属于同一线治疗。

排除标准：

1. 已知它对研究药物或其任何赋形剂严重过敏。

2. 由于研究药物可能具有遗传毒性、致突变性和致畸性，因此应排除以下受试者：

   1. 试验前未在体外保存精子或卵子且计划在 5 年内生育的男性和女性。 除非后续研究证实生殖安全。
   2. 孕妇或哺乳期妇女。
3. 原发性中枢神经系统淋巴瘤或侵袭中枢神经系统的淋巴瘤。
4. 既往慢性淋巴瘤转化（如里氏综合征、前淋巴细胞白血病等）。
5. 还有其他活动性恶性肿瘤可能会干扰这项研究。

6. 审前处理：

   1. 入组前2周内曾接受过任何持续性或间歇性治疗如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂或HDAC抑制剂或其他小分子靶向药物。
   2. 入组前3个月内接受过自体造血干细胞移植。
   3. 入组前3个月内接受过影响本研究疗效评价的放疗或影响受试者骨髓功能的局部支持性放疗。
   4. 入组前3周内进行过骨髓抑制化疗或生物治疗。
   5. 入组前4周内进行过肿瘤活检以外的重大手术，或手术副作用不稳定。
   6. 入组前2周内接受过任何造血集落刺激因子治疗（如粒细胞集落刺激因子G-CSF、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF）或血小板生成素TPO。 (注1)
   7. 入组前7天内每天接受泼尼松>10mg（或其他剂量有效的皮质类固醇）； （笔记2）
   8. 入组前3个月内进行嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T治疗）。
7. 既往治疗（化疗或生物治疗）后出现2级或以上持续性毒性（CTCAE v5.0标准），入院时不稳定（脱发除外）。
8. 存在2级或以上（CTCAE v5.0）活动期严重临床感染。

9. 伴随疾病：

   1. 血糖控制不佳的糖尿病（降糖治疗后随机血糖≥11.1mmol/L或HbA1c≥8.5%）；
   2. 严重肺部疾病（CTCAE v5.0，III-IV）；
   3. 严重心脏病；（注3）
   4. 患有明显的肾或肝功能障碍；
   5. 活动性乙型或丙型肝炎疾病控制不佳；（注4）
   6. 已知艾滋病毒呈阳性；
   7. 精神疾病史、精神疾病家族史或情绪障碍由研究人员或精神科医生确定。（注 5）
10. 合用引起QT间期延长或扭转性室性心动过速的药物。
11. 患者入组前4周内接受过细胞色素P450（CYP）3A4同工酶抑制剂或强诱导药物治疗。（注 6）
12. 入组前4周内参加过其他临床试验并使用过研究药物。
13. 研究人员判断任何不稳定或可能危及受试者安全及其对研究的依从性。
14. 研究人员认为，它不适合接受该方案治疗的受试者。

注1：入组前2周内开始接受促红细胞生成素或代泊汀治疗的受试者可入组。

注2：如果用于治疗淋巴瘤以外的疾病，如类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、肾上腺皮质功能障碍或哮喘，受试者可以接受每日最大剂量10mg与稳定剂量的泼尼松（或其他等效糖皮质激素）。

注3：包括以下任一情况：心脏放射性核素扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）发现左心室射血分数（LVEF）<50%校正QT值（QTcF间期）男性>450ms，女性>470ms（QTcF公式） ;不稳定型心绞痛;有症状的心包炎;心肌梗死过去 6 个月内左心室壁心肌酶谱持续升高或 LVEF 功能测量持续升高的区域记录异常。

充血性心力衰竭病史（纽约心脏病学院 III-IV 附录 3）、心肌病记录。

注4：以下具有临床意义的活动性感染，包括乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）。 活动性乙型肝炎定义为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性，且HBV DNA≥2000 IU/ml（相当于10^4拷贝/ml），（乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性，HBV DNA<2000 IU/ml，根据传染病控制要求，受试者应继续服用恩替卡韦直至研究结束后一年）。 活动性丙型肝炎定义为：HCV RNA高于检测上限。

注5：包括有抑郁症发作史、双相情感障碍（I或II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念、或“面临伤害他人的直接风险”的想法、焦虑3级或上面等等

注6：允许中度或弱度CYP3A抑制剂联合使用；研究方案附录 5 列出了常见的 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。