Une étude de phase II sur le BEBT-908 chez des sujets atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Le sujet est prêt à signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) après une compréhension globale ;
2. Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, homme ou femme ;
3. Un lymphome diffus à grandes cellules B a été confirmé par un examen pathologique central et une biopsie tissulaire.(Note 1)
4. Avec des lésions mesurables.(Remarque 2)
5. Réfractaire ou rechute après au moins deux types de traitement systématique. (Note 3)
6. score ECOG ≤ 2 ;
7. Espérance de vie > 12 semaines.
8. Le niveau de fonction des organes doit répondre aux exigences suivantes :

Sang périphérique :

1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 /μL ;
2. hémoglobine (HGB) ≥ 8 g/dL ;
3. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 1 000 000 /μL ;

La fonction hépatique:

1. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine totale < 3,0 × LSN et bilirubine directe dans la plage normale) ;
2. Créatinine sérique < 1,5 × LSN ;
3. ALT, AST ou ALP ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en cas d'atteinte hépatique). Remarque 1 : Les patients présentant une récidive depuis plus d'un an doivent subir une autre biopsie tissulaire pour confirmer le diagnostic pathologique.

Note 2 : les critères de lésions mesurables sont les suivants : le diamètre le plus long des lésions ganglionnaires est supérieur à 15 mm sous scanner ou IRM amélioré, le diamètre le plus long des lésions extraganglionnaires est supérieur à 10 mm ; ou le diamètre le plus long des lésions extraganglionnaires est supérieur à 15 mm. est ≥ 10 mm sous TEP/TDM. Une cytologie par aspiration de moelle osseuse et/ou une biopsie peuvent être réalisées lors de l'évaluation de l'effet curatif.

Remarque 3 : Le lymphome B diffus en rechute/réfractaire est défini dans ce régime comme : 1) une rechute plus de 6 mois après la fin du traitement de deuxième intention ; 2) ceux qui rechutent dans les 6 mois après la fin du traitement de deuxième intention et ceux qui n'atteignent pas la RP pendant 2 cycles ou plus de traitement de deuxième intention peuvent être sélectionnés comme patients réfractaires sans nécessiter de cycle de traitement. 3) après une greffe séquentielle de cellules souches hématopoïétiques avec traitement de deuxième intention, la récidive dans les 6 mois peut être incluse dans le groupe. Le traitement préalable doit inclure un anticorps monoclonal anti-CD20 et un traitement médicamenteux cytotoxique ; La thérapie de consolidation ou la thérapie d'induction par anticorps monoclonaux anti-CD20 ne peut pas être considérée comme une seule ligne de traitement ; une transplantation antérieure de cellules souches est autorisée ; la greffe de cellules souches autologues ou la greffe de cellules souches allogéniques seules ne comptent pas comme traitement de première intention, l'induction, la consolidation, la collecte de cellules souches, le schéma de prétraitement et la transplantation ± le traitement d'entretien appartiennent à la même ligne de traitement.

Critère d'exclusion:

1. On sait qu'il est gravement allergique aux médicaments de recherche ou à l'un de leurs excipients.

2. Étant donné que les médicaments de recherche peuvent avoir des propriétés génotoxicité, mutagénicité et tératogénicité, les sujets suivants doivent être exclus :

   1. Hommes et femmes qui envisagent de se reproduire dans un délai de 5 ans sans conservation in vitro des spermatozoïdes ou des ovules avant l'essai. À moins que des études de suivi confirment la sécurité reproductive.
   2. les femmes enceintes ou allaitantes.
3. Lymphome primitif du système nerveux central ou lymphome envahissant le système nerveux central.
4. Transformation antérieure d'un lymphome chronique (tel que le syndrome de Richter, la leucémie pré-lymphocytaire, etc.).
5. Il existe d'autres tumeurs malignes actives qui peuvent interférer avec cette étude.

6. Traitement préalable à l'essai :

   1. Avoir reçu un traitement persistant ou intermittent tel que des inhibiteurs de PI3K, des inhibiteurs de mTOR ou des inhibiteurs de HDAC ou d'autres médicaments ciblés à petites molécules dans les 2 semaines précédant l'entrée dans le groupe.
   2. Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant l'inscription.
   3. Reçu une radiothérapie qui a affecté l'évaluation de l'efficacité de cette étude ou une radiothérapie locale de soutien qui a affecté la fonction médullaire des sujets dans les 3 mois précédant l'inscription.
   4. Une chimiothérapie ou une biothérapie inhibitrice de la moelle osseuse a été réalisée dans les 3 semaines précédant l'inscription.
   5. Une intervention chirurgicale majeure autre qu'une biopsie tumorale a été réalisée dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou les effets secondaires de l'opération n'étaient pas stables.
   6. A reçu un traitement par facteur de stimulation des colonies hématopoïétiques (tel que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes G-CSF, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages GM-CSF) ou la thrombopoïétine TPO dans les 2 semaines précédant l'inscription. (Note 1)
   7. reçu quotidiennement de la prednisone > 10 mg (ou d'autres corticostéroïdes dosés efficacement) dans les 7 jours précédant l'inscription ; (Note 2)
   8. L'immunothérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (thérapie CAR-T) a été réalisée dans les 3 mois précédant l'inscription.
7. Après le traitement précédent (chimiothérapie ou biothérapie), il existait une toxicité persistante de grade 2 ou supérieur (norme CTCAE v5.0), qui n'était pas stable au moment de l'admission (sauf chute de cheveux).
8. Il existe des infections cliniques graves au stade actif de grade 2 ou supérieur (CTCAE v5.0).

9. Maladie concomitante :

   1. Diabète avec mauvais contrôle de la glycémie (glycémie aléatoire ≥ 11,1 mmol/L ou HbA1c ≥ 8,5 % après un traitement hypoglycémique) ;
   2. Maladie pulmonaire sévère (CTCAE v5.0, III-IV) ;
   3. Maladie cardiaque grave ; (Remarque 3)
   4. Avec un dysfonctionnement rénal ou hépatique important ;
   5. Hépatites actives B ou C mal contrôlées ;(Note 4)
   6. connu pour être séropositif ;
   7. Des antécédents de maladie mentale, des antécédents familiaux de maladie mentale ou de troubles émotionnels sont déterminés par un chercheur ou un psychiatre. (Remarque 5)
10. Utilisation combinée de médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QT ou une tachycardie ventriculaire tordue.
11. Les patients ont été traités avec des inhibiteurs de l'isoenzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou des médicaments à forte induction dans les 4 semaines précédant l'inscription. (Remarque 6)
12. A participé à d'autres essais cliniques et utilisé des médicaments de recherche dans les 4 semaines avant de rejoindre le groupe.
13. Les chercheurs les ont jugés instables ou susceptibles de mettre en danger la sécurité des sujets et leur observance de l'étude.
14. Les chercheurs estiment qu’il ne convient pas aux sujets traités avec ce régime.

Remarque 1 : Les sujets qui ont commencé à recevoir de l'érythropoïétine ou du daipotène dans les 2 semaines précédant l'inscription peuvent être inscrits dans le groupe.

Remarque 2 : s'il est utilisé pour traiter des maladies autres que le lymphome, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la polymyalgie rhumatismale, le dysfonctionnement corticosurrénalien ou l'asthme, les sujets peuvent recevoir une dose quotidienne maximale de 10 mg avec une dose stable de prednisone (ou autre glucocorticoïde équivalent).

Remarque 3 : Y compris l'un des éléments suivants : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % trouvée par scintigraphie cardiaque (MUGA) ou échocardiographie (ECHO) valeur QT corrigée (intervalle QTcF) homme > 450 ms, femme > 470 ms (formule QTcF) ; angine de poitrine instable; péricardite symptomatique; enregistrement anormal de la paroi ventriculaire gauche dans les zones présentant des enzymes myocardiques élevées persistantes ou des mesures persistantes de la fonction FEVG au cours des 6 derniers mois d'infarctus du myocarde.

Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (New York College of Cardiology III-IV Annexe 3), dossier de cardiomyopathie.

Remarque 4 : Les infections actives suivantes ayant une signification clinique, y compris l'hépatite B (VHB) et l'hépatite C (VHC). L'hépatite B active est définie comme un antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou un antigène e de l'hépatite B (AgHBe) positif et un ADN du VHB ≥ 2 000 UI/ml (équivalent à 10^4 copies/ml), (antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou antigène e de l'hépatite B (AgHBe) positif, ADN du VHB < 2 000 UI/ml, conformément aux exigences de contrôle des maladies infectieuses, les sujets doivent continuer à prendre de l'entécavir jusqu'à un an après la fin de l'étude). L'hépatite C active est définie comme suit : L'ARN du VHC est supérieur à la limite supérieure de détection.

Note 5 : y compris les dossiers médicaux avec des antécédents d'épisodes dépressifs, de trouble bipolaire (I ou II), de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, de tentatives ou d'idées suicidaires, ou de pensées « d'être en danger immédiat de faire du mal à autrui », niveau d'anxiété 3 ou ci-dessus, etc.

Remarque 6 : les inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A sont autorisés en association ; une liste des inhibiteurs ou inducteurs courants du CYP3A4 est présentée à l'annexe 5 du schéma d'étude.