選択的経皮的冠状動脈介入中の MIcRov アスキュラー障害に対するカングレロールの効果 (MIRACOR)

背景と最新技術 二元抗血小板療法 (DAPT) は、待機的経皮的冠動脈インターベンション (PCI) を受ける慢性冠症候群 (CCS) を呈する患者に対する主な治療法です。 これは主に、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルなどのアセチルサリチル酸 (ASA) およびアデノシン二リン酸 (ADP) 受容体アンタゴニストによって代表されます。 しかし、待機的 PCI を受ける患者における DAPT による前治療は、あくまで任意であると考えられているため、これらの患者の大部分は PCI の時点で適切な治療を受けていません。1、2 PCI 中の冠動脈の操作、特に複雑な処置が行われる場合、遠位塞栓による血小板の凝集と小さな血栓形成を促進する可能性があります。3、 4 さらに、この文脈における高い血小板反応性は内皮機能不全と関連しており、これが PCI 中の微小血管損傷の発生率を高める可能性があります。5-9 後者は、PCI.10-12 が成功した後でも狭心症の症状が持続する原因である可能性があります。 CCS および選択的 PCI の設定では、ASA は主にクロピドグレルと関連しています。 この後者は経口プロドラッグであり、肝臓によって活性代謝物に変換される必要があり、負荷投与後数時間でADP受容体を阻害することができます。 ただし、血小板阻害が不十分で虚血性イベントのリスクが高いため、一部の患者はクロピドグレルに抵抗性を示す可能性があります。1、2 通常、未治療の患者では、クロピドグレルは手順の最後に経口負荷用量 600 mg で投与され、その後 1 回当たり 75 mg が投与されます。一方、ASA は静脈内ボーラス (250mg) によってできるだけ早く投与できます。

カングレロールは ADP の類似体で、静脈内投与後数分間で血小板凝集を阻害するため、PCI の瞬間に投与することができ、通常の治療と比較して微小血管損傷のリスクを低減できる可能性があります。13 この薬剤は現在、CCS患者の冠動脈血行再建術に関するヨーロッパのガイドラインによって推奨されており、他のADP受容体拮抗薬による治療では推奨されていない。

目的 本無作為化非盲検試験の主な目的は、待機的 PCI を受けている CCS 患者における微小血管損傷の発生率に関して、カングレロールとクロピドグレルの通常診療とを比較することである。 微小血管損傷の評価は、PCI の前後で微小血管抵抗指数 (IMR) を測定することによって行われます。 現在のヨーロッパのガイドラインで推奨されているにもかかわらず、カングレロールは PCI 中の微小循環を保護する目的で評価されたことはなく、この研究は選択的 PCI の状況において、通常の実施と比較したカングレロールの潜在的な利点を強調する可能性があります。 さらに、二次的な目的として、手術前後の心筋梗塞（MI）の発生が評価され、血小板反応性とIMR値を相関させる目的で血小板反応性も評価され、血小板反応性と内皮機能不全の間の相関関係が裏付けられます。

30 日および 90 日の追跡調査で、患者は特定の質問 (SAQ7) に回答して狭心症の症状の持続について報告します。 心外膜狭窄の存在に関係なく、冠状微小血管機能不全（IMR>25）が狭心症症状の原因である可能性があるため、この点も興味深い。 微小血管機能不全は、微小血管損傷の結果として、PCI 前または PCI 後に検出できます。 予後価値は低いものの、微小血管損傷は、PCI が成功したにもかかわらず非侵襲的検査で典型的な症状と虚血徴候が持続する原因となっている可能性があり、患者をいくつかの無駄な非侵襲的および侵襲的検査の実行に導くことになります。 これにより、待機的 PCI 中の冠状微小循環の保護により、PCI 後の患者における典型的な症状の持続が大幅に軽減され、最終的に医療システムに大幅な節約がもたらされる可能性があります。

方法論と作業計画 これは、ADP受容体拮抗薬による治療を受けていない慢性冠状動脈症候群を呈し、機能的に重要な中間新規冠状動脈狭窄の選択的PCIを受けているすべての連続患者を含む、無作為化非盲検試験となる。 ACSまたは心不全(左心室駆出率<30%)を呈する患者は、FFR評価を必要としない主要冠動脈の亜完全閉塞を有する患者と同様に除外される。

• 手続き前の評価。 すべての患者は処置前にスクリーニングを受け、狭心症の症状の重症度を評価するために、特定の狭心症の質問 (シアトル狭心症質問票 SAQ-7) に回答するよう求められます。
• 冠動脈造影および中間冠動脈狭窄の機能評価。 冠状動脈造影は、主要血管における心外膜狭窄の存在を評価するために、橈骨アクセスまたは大腿アクセスを通じて通常の診療に従って実施される。 この場合、各狭窄の虚血の可能性は、現在のヨーロッパのガイドラインでも推奨されている血流予備量 (FFR) で評価されます 14, 16。 簡単に言うと、圧力/温度ガイドワイヤーが狭窄を超えて静脈内投与中に進められます。 アデノシン誘発性の最大充血では、遠位圧 (Pd) と近位圧 (Pa) の比が計算されます。 FFR 値 ≤ 0.80 は、機能的に重大な冠状動脈狭窄を特定し、PCI の実施が必要となります。 同じガイドワイヤと同じ設定を使用して、冠血流予備力 (CFR) と微小循環抵抗指数 (IMR) の両方を測定することも可能です。17-19
• ランダム化と PCI 手順。 包含基準と除外基準の両方を評価した後、患者は 1:1 の割り当て比で 2 つのグループに無作為に割り当てられます: 1) 実験グループ 2) 対照グループ。 RedCap ソフトウェアは、患者データのランダム化と管理に使用されます。 実験グループでは、PCI を実施する前に、すべての患者にカングレロール (カングレサール) の静脈内投与が行われます。 ローディングボーラス (30mg/Kg) に続いて静脈内投与 点滴（4mg/Kg/分）を2時間。 現在の臨床実践に従って、点滴の終了時に、負荷用量のクロピドグレル (600mg) が投与されます。 経口 ASA (100mg) には、1 日あたり 75mg の維持用量が含まれます。 対照群では、PCIの前後にクロピドグレルの負荷用量が投与され、維持用量の1日75mgが経口ASA（100mg）と関連付けられます。 PCI 処置は、現在の臨床慣行に従って、臨床ガイドラインに従い、オペレーターの裁量によって実行されます。14

• 血小板反応性 (PR) の評価。 血小板機能分析のための血液サンプルは、動脈鞘を通してカテーテル検査室で収集されます。 PR は、通常の PCI 手順を妨げることなく、VeryfyNow システムを使用して 3 つの異なる時点で測定されます。

  • 時間0: PCIおよびカングレロール/クロピドグレル投与前。
  • 時間 1: PCI 手順の終了時、およびカングレロール/クロピドグレルの投与から 1 時間以内。
  • 時間 2: PCI 手順から 4 ～ 6 時間後。
• PCI 後の評価。 FFR と CFR/IMR は両方とも、1) 機能的な観点からの血行再建の完全性、および 2) 微小血管損傷の発生を評価する目的で、PCI の最後に評価されます。 後者は、PCI 後の IMR 値が 25 を超える場合、PCI 前の IMR 値が正常 (<25) の場合、または PCI 前の IMR 値が異常な場合、PCI 後の IMR 値が 20% 高い場合に診断されます。

• 非侵襲的なPCI後の評価。 以下のように定義される手術前後の MI の発生を評価する目的で、血液サンプルが 12 時間および 24 時間後に採取されます。

  • PCI前のhsTrop-Iが正常だった患者において、高感度トロポニンI（hsTrop-I）値がULNの5倍を超えることが判明。
  • PCI前のhsTrop-I異常患者における、ベースライン値の20%を超えるhsTrop-I値の所見。

さらに、次の基準も満たす必要があります。

• PCI後のECG虚血修正
• 心電図における新たなQ波の所見

• 血管造影でのいくつかの修飾の所見は、hdTrop-I の増加と一致しています（すなわち、 側枝閉塞/切開、遠位塞栓術)。

  • フォローアップ。 患者は30日後と90日後に追跡調査される。 臨床的評価に加えて、残存症状がある場合にはその重症度を評価するために、患者は SAQ7 の質問に回答するよう求められます。 さらに、90 日目に限り、すべての患者は治療血管の下流にある灌流領域の存在を評価するために単一光子放出コンピュータ断層撮影 (SPECT) を実行します。