Wpływ kangreloru na dysfunkcję naczyń MIcRov podczas planowej przezskórnej interwencji wieńcowej (MIRACOR)

Tło i stan wiedzy Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) jest główną terapią pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym (CCS) poddawanych planowym przezskórnym interwencjom wieńcowym (PCI). Jest reprezentowany głównie przez antagonistów receptora kwasu acetylosalicylowego (ASA) i difosforanu adenozyny (ADP), takich jak klopidogrel, prasugrel i tikagrelor. Jednakże wstępne leczenie DAPT u pacjentów poddawanych planowej PCI jest uważane jedynie za opcjonalne, dlatego duża część tych pacjentów nie jest odpowiednio leczona w momencie PCI.1, 2 Manipulacje na tętnicach wieńcowych podczas PCI, szczególnie gdy wykonywane są skomplikowane procedury, może sprzyjać agregacji płytek krwi i tworzeniu się małych skrzeplin podczas embolizacji dystalnej.3, 4 Ponadto wyższa reaktywność płytek krwi w tym kontekście wiąże się z dysfunkcją śródbłonka, co może sprzyjać częstszemu występowaniu uszkodzeń mikrokrążenia podczas PCI.5-9 Ten ostatni czynnik może być odpowiedzialny za utrzymywanie się objawów dusznicy bolesnej nawet po pomyślnej PCI.10-12 W przypadku CCS i planowej PCI, ASA stosuje się głównie w połączeniu z klopidogrelem. Ten ostatni jest doustnym prolekiem, który musi zostać przekształcony w wątrobie w aktywny metabolit zdolny do hamowania receptora ADP w ciągu kilku godzin po podaniu dawki nasycającej. Jednakże niektórzy pacjenci mogą być oporni na klopidogrel, powodując niewystarczające hamowanie płytek krwi i większe ryzyko zdarzeń niedokrwiennych.1,2 Zwykle pacjentom nieleczonym wcześniej klopidogrel podaje się na koniec zabiegu w doustnej dawce nasycającej wynoszącej 600 mg, a następnie 75 mg na dobę. dziennie, natomiast ASA można podać jak najszybciej w bolusie dożylnym (250 mg).

Kangrelor jest analogiem ADP, który hamuje agregację płytek krwi w kilka minut po podaniu dożylnym, dzięki czemu można go podać w momencie PCI, potencjalnie zmniejszając ryzyko uszkodzenia mikrokrążenia w porównaniu ze zwykłą praktyką.13 Lek ten jest obecnie zalecany w europejskich wytycznych dotyczących rewaskularyzacji wieńcowej u pacjentów z CCS, a nie w leczeniu innymi antagonistami receptora ADP.

Cele Głównym celem niniejszego randomizowanego, otwartego badania będzie porównanie leku Cangrelor z regularną praktyką związaną z klopidogrelem pod kątem częstości występowania uszkodzeń mikrokrążenia u pacjentów z CCS poddawanych planowej PCI. Ocena uszkodzenia mikronaczyniowego zostanie przeprowadzona poprzez pomiar wskaźnika oporu mikronaczyniowego (IMR) przed i po PCI. Mimo że kangrelor jest zalecany w aktualnych wytycznych europejskich, nigdy nie oceniano go pod kątem ochrony mikrokrążenia podczas PCI, a to badanie może podkreślić potencjalne korzyści stosowania Cangreloru w porównaniu ze zwykłą praktyką w kontekście planowej PCI. Ponadto, jako cele drugorzędne, zostanie oceniona występowanie okołozabiegowego zawału mięśnia sercowego (MI), a także reaktywność płytek krwi w celu skorelowania reaktywności płytek krwi z wartościami IMR, potwierdzając korelację między reaktywnością płytek krwi a dysfunkcją śródbłonka.

Po 30 i 90 dniach obserwacji pacjenci będą zgłaszać utrzymywanie się objawów dławicy piersiowej, wypełniając specjalną ankietę (SAQ7). Ta kwestia jest również interesująca, ponieważ dysfunkcja mikrokrążenia wieńcowego (IMR>25) może być przyczyną objawów dławicy piersiowej niezależnie od obecności zwężenia nasierdzia. Dysfukcję mikronaczyń można wykryć przed PCI lub po PCI w wyniku uszkodzenia mikronaczyń. Chociaż uszkodzenie mikrokrążenia ma niską wartość prognostyczną, może być odpowiedzialne za utrzymywanie się typowych objawów i oznak niedokrwienia w badaniach nieinwazyjnych pomimo udanej PCI, co prowadzi pacjentów do konieczności wykonywania kilku bezużytecznych badań nieinwazyjnych i inwazyjnych. Tym samym ochrona mikrokrążenia wieńcowego podczas planowej PCI może znacząco zmniejszyć utrzymywanie się typowych objawów u pacjentów po PCI i ostatecznie zapewnić znaczne oszczędności dla systemu opieki zdrowotnej.

Metodologia i plan pracy Będzie to randomizowane badanie otwarte, obejmujące wszystkich kolejnych pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi, nieleczonych żadnym antagonistą receptora ADP, poddawanych planowej PCI z powodu funkcjonalnie istotnych pośrednich zwężeń tętnic wieńcowych de novo. Z badania zostaną wykluczeni pacjenci z ACS lub niewydolnością serca (frakcja wyrzutowa lewej komory < 30%), a także pacjenci z częściowym zamknięciem głównej tętnicy wieńcowej niewymagający oceny FFR.

• Ocena przedprocesowa. Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu przed zabiegiem i zostaną poproszeni o udzielenie odpowiedzi na kwestionariusz dotyczący konkretnej dławicy piersiowej (kwestionariusz dotyczący anginy w Seattle, SAQ-7) w celu oceny nasilenia objawów dławicy piersiowej.
• Koronarografia i ocena funkcjonalna pośrednich zwężeń tętnic wieńcowych. Angiografia wieńcowa będzie wykonywana zgodnie ze zwyczajową praktyką przez dostęp promieniowy lub udowy w celu oceny obecności ewentualnych zwężeń nasierdzia w głównym naczyniu. W takim przypadku potencjał niedokrwienny każdego zwężenia zostanie oceniony za pomocą frakcyjnej rezerwy przepływu (FFR), zgodnie z zaleceniami również aktualnych wytycznych europejskich.14,16 W skrócie, prowadnik ciśnieniowo-temperaturowy zostanie wprowadzony poza zwężenie i podczas podawania dożylnego. Maksymalne przekrwienie wywołane adenozyną zostanie obliczony stosunek pomiędzy ciśnieniem dystalnym (Pd) i proksymalnym (Pa). Wartość FFR ≤ 0,80 pozwala zidentyfikować funkcjonalnie istotne zwężenie tętnicy wieńcowej ze wskazaniem do wykonania PCI. Za pomocą tego samego prowadnika i tego samego ustawienia możliwy będzie również pomiar rezerwy przepływu wieńcowego (CFR) i wskaźnika oporu mikrokrążenia (IMR).17-19
• Randomizacja i procedura PCI. Po ocenie kryteriów włączenia i wyłączenia pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do dwóch grup: 1) Grupa eksperymentalna 2) Grupa kontrolna. Oprogramowanie RedCap będzie wykorzystywane do randomizacji i zarządzania danymi pacjentów. W grupie eksperymentalnej, przed wykonaniem PCI, wszyscy pacjenci będą leczeni Cangrelorem (Kangrexal) we wstrzyknięciu dożylnym. bolus ładujący (30 mg/kg), a następnie dożylnie. wlew (4 mg/kg/min) przez 2 godziny. Na zakończenie wlewu, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną, zostanie podana dawka nasycająca klopidogrelu (600 mg). Podtrzymująca dzienna dawka 75 mg będzie powiązana z doustnym ASA (100 mg). W grupie kontrolnej, przed lub po PCI, zostanie podana dawka nasycająca klopidogrelu, a podtrzymująca dawka dzienna wynosząca 75 mg będzie połączona z doustnym ASA (100 mg). Procedura PCI zostanie przeprowadzona zgodnie z aktualną praktyką kliniczną, zgodnie z wytycznymi klinicznymi i według uznania operatora.14

• Ocena reaktywności płytek krwi (PR). Próbki krwi do analizy czynności płytek krwi będą pobierane w laboratorium cewnikowania przez koszulkę tętniczą. PR będzie mierzony za pomocą systemu VeryfyNow w trzech różnych punktach czasowych, bez zakłócania zwykłej procedury PCI:

  • Czas 0: Przed PCI i podaniem kangreloru/klopidogrelu;
  • Czas 1: Na zakończenie procedury PCI i w ciągu 1 godziny od podania leku Cangrelor/Clopidogrel.
  • Czas 2: Po 4-6 godzinach od zabiegu PCI.
• Ocena po PCI. Zarówno FFR, jak i CFR/IMR zostaną ocenione na końcu PCI w celu oceny 1) kompletności rewaskularyzacji z funkcjonalnego punktu widzenia oraz 2) wystąpienia uszkodzenia mikronaczyniowego. To ostatnie zostanie zdiagnozowane w przypadku wartości IMR po PCI > 25, jeśli wartości IMR przed PCI są prawidłowe (<25) lub w przypadku nieprawidłowych wartości IMR przed PCI, jeśli wartości IMR po PCI będą o 20% wyższe.

• Nieinwazyjna ocena po PCI. Próbki krwi będą pobierane po 12 i 24 godzinach w celu oceny występowania okołozabiegowego zawału mięśnia sercowego, zdefiniowanego w następujący sposób:

  • Stwierdzenie bardzo czułych wartości Troponiny I (hsTrop-I) wyższych niż 5X GGN u pacjentów z prawidłowym hsTrop-I przed PCI;
  • Stwierdzenie wartości hsTrop-I wyższych niż 20% wartości wyjściowych u pacjentów z nieprawidłowym hsTrop-I przed PCI;

Ponadto należy spełnić także następujące kryteria:

• Modyfikacja niedokrwienna EKG po PCI
• Wyniki nowych załamków Q w EKG

• Wyniki badania angiograficznego wykazały pewne modyfikacje zgodne ze wzrostem hdTrop-I (tj. zamknięcie/rozwarstwienie gałęzi bocznej, embolizacja dystalna).

  • Podejmować właściwe kroki. Pacjenci będą kontrolowani po 30 i 90 dniach. Oprócz oceny klinicznej pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza SAQ7 w celu oceny nasilenia ewentualnych objawów resztkowych. Ponadto tylko po 90 dniach wszyscy pacjenci wykonają tomografię emisyjną pojedynczego fotonu (SPECT) w celu oceny obecności obszarów poddanych perfuzji poniżej leczonego naczynia.