Effets du Cangrelor sur le dysfonctionnement MIcRovAsculaire lors d'une intervention coronarienne percutanée élective (MIRACOR)

Contexte et état de l'art La double thérapie antiplaquettaire (DAPT) est la thérapie principale pour les patients présentant un syndrome coronarien chronique (SCC) subissant des interventions coronariennes percutanées électives (ICP). Il est principalement représenté par les antagonistes des récepteurs de l'acide acétylsalicylique (AAS) et de l'adénosine diphosphate (ADP), tels que le Clopidogrel, le Prasugrel et le Ticagrelor. Cependant, le prétraitement par DAPT chez les patients subissant une ICP élective n'est considéré que comme facultatif, de sorte qu'une grande proportion de ces patients ne sont pas traités de manière adéquate au moment de l'ICP.1, 2 Manipulations des artères coronaires pendant l'ICP, en particulier lorsque des procédures complexes sont réalisées, pourrait favoriser l'agrégation plaquettaire et la formation de petits thrombus avec embolisation distale.3, 4 De plus, la réactivité plaquettaire plus élevée dans ce contexte est associée à un dysfonctionnement endothélial qui pourrait favoriser une incidence plus élevée de dommages microvasculaires au cours de l'ICP.5-9 Cette dernière pourrait être responsable de la persistance des symptômes de l'angine même après une PCI réussie.10-12 Dans le cadre d'une SCC et d'une ICP élective, l'AAS est principalement associé au Clopidogrel. Ce dernier est un promédicament oral qui doit être converti par le foie en un métabolite actif capable d'inhiber le récepteur ADP quelques heures après la dose de charge. Cependant, certains patients peuvent être résistants au Clopidogrel avec une inhibition plaquettaire inadéquate et un risque plus élevé d'événements ischémiques.1, 2 Normalement, chez les patients naïfs, le Clopidogrel est administré à la fin de la procédure avec une dose de charge orale de 600 mg, suivie de 75 mg par jour. jour, tandis que l'AAS peut être administré dès que possible par bolus endoveineux (250 mg).

Cangrelor est un analogue de l'ADP qui inhibe l'agrégation plaquettaire quelques minutes après l'administration endoveineuse, il peut ainsi être administré au moment de l'ICP, réduisant potentiellement le risque de dommages microvasculaires par rapport à la pratique régulière.13 Ce médicament est actuellement recommandé par les lignes directrices européennes pour la revascularisation coronarienne chez les patients atteints de SCC, et non pour le traitement par d'autres antagonistes des récepteurs ADP.

Objectifs L'objectif principal de la présente étude randomisée et ouverte sera la comparaison entre Cangrelor et la pratique régulière du Clopidogrel en termes d'incidence des dommages microvasculaires chez les patients SCC subissant une ICP élective. L'évaluation des dommages microvasculaires sera réalisée en mesurant l'indice de résistance microvasculaire (IMR) avant et après ICP. Même s'il est recommandé par les directives européennes actuelles, le cangrelor n'a jamais été évalué dans le but de protéger la microcirculation lors d'une ICP et cette étude pourrait mettre en évidence le bénéfice potentiel du Cangrelor, par rapport à la pratique régulière, dans le contexte d'une ICP élective. De plus, comme objectifs secondaires, la survenue d'un infarctus du myocarde (IM) péri-procédural sera évaluée et la réactivité plaquettaire sera également évaluée dans le but de corréler la réactivité plaquettaire avec les valeurs IMR, soutenant la corrélation entre la réactivité plaquettaire et le dysfonctionnement endothélial.

A 30 et 90 jours de suivi, les patients rendront compte de la persistance des symptômes d'angine en remplissant un questionnaire spécifique (SAQ7). Ce point est également intéressant, car un dysfonctionnement microvasculaire coronarien (IMR>25) pourrait être responsable de symptômes angineux indépendamment de la présence d'une sténose épicardique. Un dysfonctionnement microvasculaire peut être détecté soit avant l'ICP, soit après l'ICP en raison de dommages microvasculaires. Bien qu'ayant une valeur pronostique médiocre, les lésions microvasculaires pourraient être responsables de la persistance de symptômes typiques et de signes ischémiques lors d'examens non invasifs malgré une ICP réussie, conduisant les patients vers la réalisation de plusieurs tests non invasifs et invasifs inutiles. Ainsi, la protection de la microcirculation coronarienne pendant une ICP élective pourrait réduire considérablement la persistance des symptômes typiques chez les patients post-ICP et enfin permettre des économies significatives pour le système de soins de santé.

Méthodologie et plan de travail Il s'agira d'une étude randomisée et ouverte, incluant tous les patients consécutifs présentant des syndromes coronariens chroniques qui ne sont traités par aucun des antagonistes des récepteurs ADP et subissant une ICP élective de sténoses de l'artère coronaire intermédiaire de novo fonctionnellement significatives. Les patients présentant un SCA ou une insuffisance cardiaque (fraction d'éjection du ventricule gauche < 30 %) seront exclus ainsi que les patients présentant une occlusion subtotale d'une artère coronaire majeure ne nécessitant pas d'évaluation FFR.

• Évaluation pré-procédurale. Tous les patients seront dépistés avant la procédure et il leur sera demandé de répondre au questionnaire spécifique sur l'angine (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7), pour l'évaluation de la gravité des symptômes de l'angine.
• Angiographie coronarienne et évaluation fonctionnelle des sténoses intermédiaires de l'artère coronaire. Une coronarographie sera réalisée selon la pratique habituelle par l'accès radial ou fémoral afin d'évaluer la présence d'éventuelles sténoses épicardiques dans un vaisseau majeur. Dans ce cas, le potentiel ischémique de chaque sténose sera évalué avec la réserve de débit fractionnaire (FFR), comme également recommandé par les directives européennes actuelles.14, 16 En bref, un fil guide de pression/température sera avancé au-delà de la sténose et pendant la sténose i.v. L'adénosine a induit une hyperémie maximale, le rapport entre les pressions distales (Pd) et proximales (Pa) sera calculé. Une valeur FFR ≤ 0,80 identifiera une sténose coronarienne fonctionnellement significative avec indication de réaliser une ICP. Avec le même fil guide et le même réglage, il sera également possible de mesurer à la fois la réserve de débit coronaire (CFR) et l'indice de résistance microcirculatoire (IMR).17-19
• Procédure de randomisation et PCI. Après l'évaluation des critères d'inclusion et d'exclusion, les patients seront randomisés selon un rapport d'allocation de 1 : 1 en deux groupes : 1) Groupe expérimental 2) Groupe témoin. Le logiciel RedCap sera utilisé pour randomiser et gérer les données des patients. Dans le groupe expérimental, avant de réaliser une ICP, tous les patients seront traités par Cangrelor (Kangrexal) par voie intraveineuse. bolus de charge (30 mg/kg) suivi d'un bolus i.v. perfusion (4mg/Kg/min) pendant 2 heures. À la fin de la perfusion, conformément à la pratique clinique actuelle, une dose de charge de Clopidogrel (600 mg) sera administrée. Une dose quotidienne d'entretien de 75 mg sera associée à de l'AAS oral (100 mg). Dans le groupe témoin, avant ou après l'ICP, une dose de charge de Clopidogrel sera administrée et une dose quotidienne d'entretien de 75 mg sera associée à de l'AAS oral (100 mg). La procédure PCI sera effectuée conformément à la pratique clinique actuelle, conformément aux directives cliniques et à la discrétion de l'opérateur.14

• Évaluation de la réactivité plaquettaire (PR). Des échantillons de sang pour l'analyse de la fonction plaquettaire seront prélevés dans le laboratoire de cathétérisme à travers la gaine artérielle. PR sera mesuré avec le système VeryfyNow à trois moments différents, sans interférer avec la procédure PCI habituelle :

  • Temps 0 : avant l'administration d'ICP et de Cangrelor/Clopidogrel ;
  • Temps 1 : à la fin de la procédure ICP et dans l'heure suivant l'administration de Cangrelor/Clopidogrel.
  • Temps 2 : 4 à 6 heures après la procédure PCI.
• Évaluation post-ICP. FFR et CFR/IMR seront évalués à la fin de l'ICP dans le but d'évaluer 1) l'intégralité de la revascularisation d'un point de vue fonctionnel et 2) la survenue de dommages microvasculaires. Ce dernier sera diagnostiqué en cas de valeurs Post-PCI IMR > 25 si les valeurs Pré-PCI IMR sont normales (<25) ou, en cas de valeurs Pré-PCI IMR anormales, si les valeurs Post-PCI seront 20 % supérieures.

• Évaluation post-PCI non invasive. Des échantillons de sang seront prélevés à 12 et 24 heures dans le but d'évaluer la survenue d'un IM péri-procédural défini comme suit :

  • La découverte de valeurs de troponine I hautement sensibles (hsTrop-I) supérieures à 5 fois la LSN, chez les patients avec un hsTrop-I normal avant l'ICP ;
  • La découverte de valeurs de hsTrop-I supérieures à 20 % des valeurs de base, chez les patients présentant un hsTrop-I anormal avant l'ICP ;

De plus, les critères suivants doivent également être remplis :

• Modification ischémique ECG après ICP
• Les découvertes de nouvelles ondes Q à l’ECG

• Les résultats à l'angiographie de certaines modifications compatibles avec l'augmentation de hdTrop-I (c.-à-d. occlusion/dissection de branche latérale, embolisation distale).

  • Suivi. Les patients seront suivis à 30 et 90 jours. Outre l'évaluation clinique, les patients seront invités à répondre au questionnaire SAQ7 afin d'évaluer la gravité des symptômes résiduels, le cas échéant. De plus, à 90 jours seulement, tous les patients effectueront une tomographie par émission de photons uniques (SPECT) afin d'évaluer la présence de zones ipoperfusées en aval du vaisseau traité.