坎格雷洛对择期经皮冠状动脉介入治疗期间肌功能障碍的影响 (MIRACOR)

背景和技术现状双重抗血小板治疗（DAPT）是接受选择性经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的慢性冠状动脉综合征（CCS）患者的主要治疗方法。 主要代表为乙酰水杨酸（ASA）和二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，如氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷等。 然而，对于接受择期 PCI 的患者，DAPT 预处理仅被认为是可选的，因此这些患者中很大一部分在 PCI 时没有得到充分治疗。1, 2 PCI 期间对冠状动脉的操作，特别是在进行复杂手术时，可能有利于血小板聚集和远端栓塞形成小血栓。3、 4 此外，这种情况下较高的血小板反应性与内皮功能障碍相关，这可能有利于 PCI 期间微血管损伤的发生率更高。5-9 即使在成功进行 PCI 后，后者也可能导致心绞痛症状持续存在。10-12 在 CCS 和择期 PCI 的情况下，ASA 主要与氯吡格雷相关。 后者是一种口服前药，需要由肝脏转化为活性代谢物，能够在负荷剂量后几小时内抑制 ADP 受体。 然而，一些患者可能会对氯吡格雷产生耐药性，因为血小板抑制不充分且缺血事件风险较高。1, 2 通常，对于初次接受治疗的患者，氯吡格雷在手术结束时给予，口服负荷剂量为 600mg，随后每次 75mg。一天，而 ASA 可以尽快通过静脉推注（250mg）给药。

坎格雷洛是 ADP 的类似物，可在静脉内给药后几分钟内抑制血小板聚集，因此可以在 PCI 时给药，与常规做法相比，可能会降低微血管损伤的风险。 13 目前欧洲指南推荐该药物用于 CCS 患者冠状动脉血运重建，而不是与其他 ADP 受体拮抗剂一起治疗。

目的 本随机、开放标签研究的主要目的是比较坎格瑞洛和常规使用氯吡格雷在接受择期 PCI 的 CCS 患者中微血管损伤的发生率。 通过测量 PCI 前后的微血管阻力指数 (IMR) 来评估微血管损伤。 尽管目前的欧洲指南推荐坎格瑞洛，但从未以保护 PCI 期间微循环为目的对坎格瑞洛进行过评估，这项研究可能会强调坎格瑞洛在择期 PCI 中与常规实践相比的潜在益处。 此外，作为次要目标，将评估围手术期心肌梗死 (MI) 的发生，并评估血小板反应性，旨在将血小板反应性与 IMR 值关联起来，支持血小板反应性与内皮功能障碍之间的相关性。

在 30 天和 90 天的随访中，患者将通过完成特定问卷 (SAQ7) 报告心绞痛症状的持续情况。 这一点也很有趣，因为无论是否存在心外膜狭窄，冠状动脉微血管功能障碍（IMR>25）都可能是心绞痛症状的原因。 由于微血管损伤，微血管功能障碍可以在 PCI 之前或 PCI 之后检测到。 尽管预后价值较差，但尽管 PCI 成功，但微血管损伤可能是非侵入性检查中典型症状和缺血体征持续存在的原因，导致患者进行多次无用的非侵入性和侵入性检查。 因此，在择期 PCI 期间保护冠状动脉微循环可能会显着减少 PCI 后患者典型症状的持续时间，并最终为医疗保健系统节省大量费用。

方法和工作计划这将是一项随机、开放标签的研究，包括所有未接受任何 ADP 受体拮抗剂治疗的慢性冠状动脉综合征连续患者，以及接受功能显着的中间新发冠状动脉狭窄的选择性 PCI 的患者。 患有 ACS 或心力衰竭（左心室射血分数 < 30%）的患者以及不需要 FFR 评估的主要冠状动脉次全闭塞的患者将被排除。

• 程序前评估。 所有患者都将在手术前接受筛查，并被要求回答特定的心绞痛问卷（西雅图心绞痛问卷 SAQ-7），以评估心绞痛症状的严重程度。
• 冠状动脉造影和中间冠状动脉狭窄的功能评估。 将按照常规做法通过桡动脉或股动脉通路进行冠状动脉造影，以评估主要血管中是否存在任何心外膜狭窄。 在这种情况下，每个狭窄的缺血潜力将通过血流储备分数 (FFR) 进行评估，这也是当前欧洲指南所建议的。14, 16 简而言之，压力/温度导丝将在静脉注射期间推进到狭窄之外。 腺苷引起的最大充血将计算远端 (Pd) 和近端 (Pa) 压力之间的比率。 FFR 值 ≤ 0.80 将确定功能上显着的冠状动脉狭窄，并有进行 PCI 的指征。 使用相同的导丝和相同的设置，还可以测量冠状动脉血流储备 (CFR) 和微循环阻力指数 (IMR)。17-19
• 随机化和 PCI 程序。 在评估纳入和排除标准后，患者将按 1:1 的分配比例随机分为两组：1) 实验组 2) 对照组。 RedCap 软件将用于随机化和管理患者数据。 在实验组中，在进行 PCI 之前，所有患者都将接受 Cangrelor (Kangrexal) 静脉注射治疗。 负荷推注（30mg/Kg），然后静脉注射 输注（4mg/Kg/min）2小时。 输注结束时，根据目前的临床实践，将给予负荷剂量的氯吡格雷（600mg）。 75mg 的每日维持剂量将与口服 ASA（100mg）相关。 在对照组中，在 PCI 之前或之后，将给予负荷剂量的氯吡格雷，并且每日维持剂量 75mg 将与口服 ASA (100mg) 相结合。 PCI 手术将按照当前的临床实践、临床指南并由操作员自行决定进行。14

• 评估血小板反应性（PR）。 用于血小板功能分析的血样将通过动脉鞘在导管实验室中采集。 PR 将在三个不同的时间点使用 VeryfyNow 系统进行测量，不会干扰常规 PCI 程序：

  • 时间0：PCI和坎格瑞洛/氯吡格雷给药之前；
  • 时间 1：PCI 手术结束时且服用坎格瑞洛/氯吡格雷后 1 小时内。
  • 时间 2：PCI 手术后 4-6 小时。
• PCI 后评估。 FFR 和 CFR/IMR 将在 PCI 结束时进行评估，目的是评估 1) 从功能角度来看血运重建的完整性和 2) 微血管损伤的发生情况。 如果 PCI 前 IMR 值正常 (<25)，则 PCI 后 IMR 值 > 25 时将诊断为后者；如果 PCI 前 IMR 值异常，且 PCI 后值高出 20%，则诊断为后者。

• 非侵入性 PCI 术后评估。 将在 12 小时和 24 小时采集血样，旨在评估围手术期 MI 的发生情况，定义如下：

  • 在 PCI 前 hsTrop-I 正常的患者中发现高敏感肌钙蛋白 I (hsTrop-I) 值高于 ULN 的 5 倍；
  • PCI 前 hsTrop-I 异常的患者中发现 hsTrop-I 值高于基线值的 20%；

此外，还应满足以下条件：

• PCI术后心电图缺血性改变
• 心电图新 Q 波的发现

• 一些修改的血管造影结果与 hdTrop-I 增加一致（即 侧支闭塞/解剖、远端栓塞）。

  • 跟进。 患者将在 30 天和 90 天进行随访。 除了临床评估外，患者还将被要求完成 SAQ7 问卷，以评估残留症状（如果有）的严重程度。 此外，仅在 90 天时，所有患者都将进行单光子发射计算机断层扫描 (SPECT)，以评估治疗血管下游是否存在灌注区域。