Влияние кангрелора на микроваскулярную дисфункцию во время планового чрескожного коронарного вмешательства (MIRACOR)

Предыстория и современное состояние Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) является основным методом лечения пациентов с хроническим коронарным синдромом (ХКС), подвергающихся плановым чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ). В основном он представлен антагонистами рецепторов ацетилсалициловой кислоты (АСК) и аденозиндифосфата (АДФ), такими как клопидогрел, прасугрел и тикагрелор. Однако предварительное лечение ДАТТ у пациентов, перенесших плановое ЧКВ, считается необязательным, поэтому значительная часть этих пациентов не получает адекватного лечения на момент ЧКВ.1,2 Манипуляции на коронарных артериях во время ЧКВ, особенно при выполнении сложных процедур, может способствовать агрегации тромбоцитов и образованию небольших тромбов с дистальной эмболизацией.3, 4 Кроме того, более высокая реактивность тромбоцитов в этом контексте связана с эндотелиальной дисфункцией, которая может способствовать более высокой частоте микрососудистых повреждений во время ЧКВ.5-9 Последнее может быть ответственным за сохранение симптомов стенокардии даже после успешного ЧКВ.10-12. При проведении CCS и планового ЧКВ АСК в основном сочетается с клопидогрелом. Последний представляет собой пролекарство для перорального применения, которое необходимо преобразовать в печени в активный метаболит, способный ингибировать рецептор АДФ через несколько часов после приема ударной дозы. Тем не менее, некоторые пациенты могут быть резистентны к клопидогрелу с неадекватным ингибированием тромбоцитов и более высоким риском ишемических событий. в день, тогда как АСК можно вводить как можно быстрее внутривенно болюсно (250 мг).

Кангрелор является аналогом АДФ, который ингибирует агрегацию тромбоцитов через несколько минут после внутривенного введения, благодаря чему его можно назначать в момент ЧКВ, что потенциально снижает риск микрососудистого повреждения по сравнению с обычной практикой.13 В настоящее время этот препарат рекомендуется европейскими рекомендациями по коронарной реваскуляризации у пациентов с ХКС, а не при лечении другими антагонистами рецепторов АДФ.

Цели. Основной целью настоящего рандомизированного открытого исследования будет сравнение Кангрелора и регулярного применения клопидогреля с точки зрения частоты микрососудистых повреждений у пациентов с ХКС, перенесших плановое ЧКВ. Оценка микрососудистого повреждения будет проводиться путем измерения индекса микрососудистого сопротивления (IMR) до и после ЧКВ. Несмотря на то, что кангрелор рекомендован действующими европейскими рекомендациями, он никогда не оценивался с целью защиты микроциркуляции во время ЧКВ, и это исследование может подчеркнуть потенциальную пользу Кангрелора по сравнению с регулярной практикой в ​​контексте планового ЧКВ. Кроме того, в качестве второстепенных целей будет оцениваться возникновение перипроцедурного инфаркта миокарда (ИМ), а также оцениваться реактивность тромбоцитов с целью коррелировать реактивность тромбоцитов со значениями IMR, поддерживая корреляцию между реактивностью тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией.

Через 30 и 90 дней наблюдения пациенты сообщат о сохранении симптомов стенокардии, заполнив специальный вопросник (SAQ7). Этот момент также представляет интерес, поскольку коронарная микрососудистая дисфункция (IMR>25) может быть причиной симптомов стенокардии независимо от наличия эпикардиального стеноза. Микрососудистая дисфункция может быть обнаружена как до ЧКВ, так и после ЧКВ в результате микрососудистого повреждения. Несмотря на плохую прогностическую ценность, микрососудистое повреждение может быть ответственным за сохранение типичных симптомов и признаков ишемии при неинвазивных тестах, несмотря на успешное ЧКВ, что приводит пациентов к необходимости проведения нескольких бесполезных неинвазивных и инвазивных тестов. Таким образом, защита коронарной микроциркуляции во время планового ЧКВ может значительно снизить стойкость типичных симптомов у пациентов после ЧКВ и, в конечном итоге, обеспечить значительную экономию средств для системы здравоохранения.

Методология и план работы. Это будет рандомизированное открытое исследование, включающее всех последовательных пациентов с хроническими коронарными синдромами, не получающих лечения каким-либо из антагонистов АДФ-рецепторов и подвергающихся плановому ЧКВ по поводу функционально значимых промежуточных стенозов коронарных артерий de novo. Пациенты с ОКС или сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка <30%) будут исключены, а также пациенты с субтотальной окклюзией крупной коронарной артерии, не требующие оценки FFR.

• Предпроцедурная оценка. Перед процедурой все пациенты будут проверены, и им будет предложено ответить на конкретный вопросник по стенокардии (опросник по стенокардии в Сиэтле SAQ-7) для оценки тяжести симптомов стенокардии.
• Коронарография и функциональная оценка промежуточных стенозов коронарных артерий. Коронарная ангиография будет проводиться, как обычно, через лучевой или бедренный доступ, чтобы оценить наличие эпикардиальных стенозов в крупном сосуде. В этом случае ишемический потенциал каждого стеноза будет оцениваться с помощью фракционного резерва потока (FFR), как это также рекомендуется действующими европейскими рекомендациями. Максимальная гиперемия, вызванная аденозином, будет рассчитана соотношение между дистальным (Pd) и проксимальным (Pa) давлениями. Значение FFR ≤ 0,80 будет указывать на функционально значимый коронарный стеноз с показанием к выполнению ЧКВ. С помощью того же проводника и тех же настроек можно будет измерить как резерв коронарного кровотока (CFR), так и индекс микроциркуляторного сопротивления (IMR).17-19
• Рандомизация и процедура PCI. После оценки критериев включения и исключения пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы: 1) Экспериментальная группа 2) Контрольная группа. Программное обеспечение RedCap будет использоваться для рандомизации и управления данными пациентов. В экспериментальной группе перед выполнением ЧКВ всем пациентам будет назначено лечение Кангрелором (Кангрексалом) внутривенно. нагрузочный болюс (30 мг/кг) с последующим внутривенным введением. инфузия (4мг/кг/мин) в течение 2 часов. По окончании инфузии, согласно текущей клинической практике, вводится ударная доза клопидогреля (600 мг). Поддерживающая суточная доза 75 мг будет сочетаться с пероральным приемом АСК (100 мг). В контрольной группе либо до, либо после ЧКВ будет вводиться ударная доза клопидогреля, а поддерживающая суточная доза 75 мг будет сочетаться с пероральным приемом АСК (100 мг). Процедура ЧКВ будет выполняться в соответствии с текущей клинической практикой, в соответствии с клиническими рекомендациями и по усмотрению оператора.14

• Оценка реактивности тромбоцитов (ПР). Образцы крови для анализа функции тромбоцитов будут взяты в лаборатории катетеризации через артериальную оболочку. PR будет измеряться с помощью системы VeryfyNow в три разных момента времени, не мешая обычной процедуре PCI:

  • Время 0: до ЧКВ и введения кангрелора/клопидогрела;
  • Время 1: в конце процедуры ЧКВ и в течение 1 часа после введения кангрелора/клопидогреля.
  • Время 2: Через 4-6 часов после процедуры ЧКВ.
• Оценка после PCI. Как FFR, так и CFR/IMR будут оцениваться в конце ЧКВ с целью оценить 1) полноту реваскуляризации с функциональной точки зрения и 2) возникновение микрососудистого повреждения. Последний будет диагностирован в случае значений IMR после PCI > 25, если значения IMR перед PCI в норме (<25), или, в случае аномальных значений IMR перед PCI, если значения IMR после PCI будут на 20% выше.

• Неинвазивная оценка после PCI. Образцы крови будут взяты через 12 и 24 часа с целью оценить возникновение перипроцедурного ИМ, определяемого следующим образом:

  • Обнаружение высокочувствительных значений тропонина I (hsTrop-I), превышающих верхнюю границу нормы в 5 раз, у пациентов с нормальным hsTrop-I до ЧКВ;
  • Обнаружение значений hsTrop-I, превышающих 20% исходных значений, у пациентов с аномальным hsTrop-I перед ЧКВ;

Кроме того, также должны быть выполнены следующие критерии:

• Ишемическая модификация ЭКГ после ЧКВ
• Обнаружение новых зубцов Q на ЭКГ

• Результаты ангиографии некоторых модификаций соответствуют увеличению hdTrop-I (т.е. окклюзия/диссекция боковой ветви, дистальная эмболизация).

  • Следовать за. Пациенты будут наблюдаться через 30 и 90 дней. Помимо клинической оценки, пациентам будет предложено заполнить опросник SAQ7, чтобы оценить тяжесть остаточных симптомов, если таковые имеются. Кроме того, только через 90 дней всем пациентам будет выполнена однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), чтобы оценить наличие ипоперфузированных участков ниже обработанного сосуда.