Cangrelorin vaikutukset mikrovaskulaariseen toimintahäiriöön elektiivisen perkutaanisen sepelvaltimon interventiossa (MIRACOR)

Tausta ja tekniikan taso Kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito (DAPT) on päähoito potilaille, joilla on krooninen sepelvaltimon oireyhtymä (CCS), joille tehdään elektiivisiä perkutaanisia sepelvaltimon interventioita (PCI). Sitä edustavat pääasiassa asetyylisalisyylihappo (ASA) ja adenosiinidifosfaatti (ADP) -reseptoriantagonistit, kuten klopidogreeli, prasugreeli ja tikagrelori. DAPT-esihoitoa potilailla, joille tehdään elektiivinen PCI, pidetään kuitenkin vain valinnaisena, joten suurta osaa näistä potilaista ei hoideta riittävästi PCI:n hetkellä.1, 2 Sepelvaltimoiden manipulaatiot PCI:n aikana, erityisesti kun suoritetaan monimutkaisia ​​toimenpiteitä, saattaa suosia verihiutaleiden aggregaatiota ja pieniä trombimuodostelmia, joissa on distaalinen embolisaatio.3, 4 Lisäksi korkeampi verihiutaleiden reaktiivisuus tässä yhteydessä liittyy endoteelin toimintahäiriöön, mikä saattaa edistää mikrovaskulaaristen vaurioiden lisääntymistä PCI:n aikana.5-9 Tämä jälkimmäinen saattaa olla vastuussa angina pectoris -oireiden jatkumisesta jopa onnistuneen PCI:n jälkeen.10-12 CCS:n ja elektiivisen PCI:n yhteydessä ASA liittyy pääasiassa klopidogreeliin. Tämä jälkimmäinen on suun kautta otettava aihiolääke, joka on muutettava maksassa aktiiviseksi metaboliitiksi, joka pystyy estämään ADP-reseptorin muutaman tunnin kuluttua kyllästysannoksesta. Jotkut potilaat saattavat kuitenkin olla vastustuskykyisiä klopidogreelille, koska verihiutaleiden esto on riittämätön ja iskeemisten tapahtumien riski on suurempi.1, 2 Normaalisti potilaille, jotka eivät ole saaneet hoitoa, Clopidogrel-valmistetta annetaan toimenpiteen lopussa 600 mg:n oraalinen kyllästysannos, jota seuraa 75 mg per annos. päivä, kun taas ASA voidaan antaa mahdollisimman pian suonensisäisenä boluksena (250 mg).

Cangrelor on analoginen ADP:lle, joka estää verihiutaleiden aggregaatiota muutamassa minuutissa suonensisäisen annon jälkeen, joten sitä voidaan antaa PCI:n hetkellä, mikä mahdollisesti vähentää mikrovaskulaaristen vaurioiden riskiä normaaliin käytäntöön verrattuna.13 Tätä lääkettä suositellaan tällä hetkellä eurooppalaisissa ohjeissa sepelvaltimoiden revaskularisaatiosta CCS-potilailla, ei muilla ADP-reseptorin salpaajilla hoidettavilla potilailla.

Tavoitteet Tämän satunnaistetun ja avoimen tutkimuksen päätarkoituksena on Cangrelorin ja tavanomaisen klopidogreelin käytön välinen vertailu mikrovaskulaaristen vaurioiden esiintyvyyden suhteen CCS-potilailla, joille tehdään elektiivinen PCI. Mikrovaskulaaristen vaurioiden arviointi suoritetaan mittaamalla mikrovaskulaarisen resistenssin indeksi (IMR) ennen ja jälkeen PCI:n. Vaikka nykyiset eurooppalaiset ohjeistukset suosittelevat, cangreloria ei ole koskaan arvioitu tarkoituksena suojella mikroverenkiertoa PCI:n aikana, ja tämä tutkimus saattaa korostaa Cangrelorin mahdollista hyötyä verrattuna tavanomaiseen käytäntöön valinnaisen PCI:n yhteydessä. Lisäksi toissijaisina tavoitteina arvioidaan peri-proseduraalisen sydäninfarktin (MI) esiintymistä ja verihiutaleiden reaktiivisuutta pyritään myös korreloimaan verihiutaleiden reaktiivisuutta IMR-arvojen kanssa, mikä tukee verihiutaleiden reaktiivisuuden ja endoteelin toimintahäiriön välistä korrelaatiota.

30 ja 90 seurantapäivän jälkeen potilaat raportoivat angina pectoriksen oireiden jatkumisesta täyttämällä erityisen kyselyn (SAQ7). Tämä seikka on myös kiinnostava, koska sepelvaltimon mikrovaskulaarinen toimintahäiriö (IMR>25) saattaa olla syynä angina pectoriksen oireisiin riippumatta epikardiaalisen ahtauman olemassaolosta. Mikrovaskulaarinen dysfuktio voidaan havaita joko ennen PCI:tä tai PCI:n jälkeen mikrovaskulaarisen vaurion seurauksena. Vaikka ennustearvo on huono, mikrovaskulaarinen vaurio saattaa olla syynä tyypillisten oireiden ja iskeemisten merkkien pysyvyydestä ei-invasiivisissa testeissä onnistuneesta PCI:stä huolimatta, mikä johtaa potilaiden useiden hyödyttömien non-invasiivisten ja invasiivisten testien seuraamiseen. Siten sepelvaltimon mikroverenkierron suojaaminen elektiivisen PCI:n aikana saattaa merkittävästi vähentää tyypillisten oireiden jatkumista PCI:n jälkeisillä potilailla ja lopulta tarjota merkittäviä säästöjä terveydenhuoltojärjestelmälle.

Metodologia ja työsuunnitelma Tämä on satunnaistettu ja avoin tutkimus, joka sisältää kaikki peräkkäiset potilaat, joilla on krooninen sepelvaltimooireyhtymä, jota ei hoideta millään ADP-reseptorin antagonisteilla ja joille tehdään toiminnallisesti merkittävien de-novo sepelvaltimostenoosien elektiivinen PCI. Potilaat, joilla on ACS tai sydämen vajaatoiminta (vasemman kammion ejektiofraktio < 30 %), suljetaan pois, samoin kuin potilaat, joilla on suuri sepelvaltimotukos, joka ei vaadi FFR-arviointia.

• Arviointi ennen menettelyä. Kaikki potilaat seulotaan ennen toimenpidettä ja heitä pyydetään vastaamaan tiettyyn angina-kyselyyn (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7) angina pectoris -oireiden vakavuuden arvioimiseksi.
• Sepelvaltimon angiografia ja välivaiheen sepelvaltimostenoosien toiminnallinen arviointi. Sepelvaltimon angiografia suoritetaan säännöllisen käytännön mukaisesti radiaalisen tai femoraalisen sisäänkäynnin kautta, jotta voidaan arvioida mahdollisten epikardiaalisten ahtaumien esiintyminen suuressa verisuonessa. Tässä tapauksessa kunkin ahtauman iskeeminen potentiaali arvioidaan fraktionaalisella virtausreservillä (Fraction Flow Reserve, FFR), kuten myös nykyisissä eurooppalaisissa ohjeissa suositellaan.14, 16 Lyhyesti sanottuna paine-/lämpötila-ohjainvaijeri viedään ahtauman ulkopuolelle ja i.v.-hoidon aikana. adenosiinin aiheuttama maksimaalinen hyperemia distaalisen (Pd) ja proksimaalisen (Pa) paineen välinen suhde lasketaan. FFR-arvo ≤ 0,80 tunnistaa toiminnallisesti merkittävän sepelvaltimon ahtauman, jossa on aihetta suorittaa PCI. Samalla ohjauslangalla ja samalla asetuksella on myös mahdollista mitata sekä sepelvaltimon virtausreservi (CFR) että mikroverenkierron vastusindeksi (IMR).17-19
• Satunnaistaminen ja PCI-menettely. Sekä sisällyttämis- että poissulkemiskriteerien arvioinnin jälkeen potilaat satunnaistetaan 1:1-allokaatiosuhteeseen kahteen ryhmään: 1) kokeellinen ryhmä 2) kontrolliryhmä. RedCap-ohjelmistoa käytetään potilastietojen satunnaistamiseen ja hallintaan. Kokeellisessa ryhmässä ennen PCI:n suorittamista kaikkia potilaita hoidetaan Cangrelorilla (Kangrexal) i.v. latausbolus (30 mg/kg) ja sen jälkeen i.v. infuusiona (4 mg/kg/min) 2 tunnin ajan. Infuusion lopussa annetaan nykyisen kliinisen käytännön mukaisesti kyllästysannos klopidogreelia (600 mg). Päivittäiseen 75 mg:n hoitoannokseen yhdistetään suun kautta otettava ASA (100 mg). Kontrolliryhmässä joko ennen tai jälkeen PCI:n annetaan kyllästysannos klopidogreelia ja 75 mg:n päivittäishoitoannos liitetään suun kautta otettavaan ASA:han (100 mg). PCI-menettely suoritetaan nykyisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti, kliinisten ohjeiden mukaisesti ja käyttäjän harkinnan mukaan.14

• Verihiutaleiden reaktiivisuuden (PR) arviointi. Verinäytteet verihiutaleiden toiminnan analysointia varten otetaan katetrointilaboratoriossa valtimon vaipan kautta. PR mitataan VeryfyNow-järjestelmällä kolmessa eri aikapisteessä häiritsemättä tavallista PCI-menettelyä:

  • Aika 0: Ennen PCI:n ja Cangrelor/Clopidogrel antoa;
  • Aika 1: PCI-toimenpiteen lopussa ja 1 tunnin sisällä Cangrelor/Clopidogrel-valmisteen antamisesta.
  • Aika 2: 4-6 tunnin kuluttua PCI-toimenpiteestä.
• PCI-arviointi. Sekä FFR että CFR/IMR arvioidaan PCI:n lopussa, jotta voidaan arvioida 1) revaskularisoinnin täydellisyys toiminnallisesta näkökulmasta ja 2) mikrovaskulaarisen vaurion esiintyminen. Tämä jälkimmäinen diagnosoidaan, jos PCI:n jälkeiset IMR-arvot ovat > 25, jos PCI:tä edeltävät IMR-arvot ovat normaaleja (<25) tai, jos PCI:tä edeltävät IMR-arvot ovat epänormaalit, jos Post-PCI-arvot ovat 20 % korkeammat.

• Ei-invasiivinen Post-PCI-arviointi. Verinäytteet otetaan klo 12 ja 24, jotta voidaan arvioida toimenpiteen jälkeisen MI:n esiintyminen seuraavasti:

  • Erittäin herkät troponiini I (hsTrop-I) -arvot, jotka ovat korkeammat kuin 5X ULN, potilailla, joilla oli normaali hsTrop-I ennen PCI:tä;
  • HsTrop-I-arvojen havainto yli 20 % perusarvoista potilailla, joilla oli epänormaali hsTrop-I ennen PCI:tä;

Lisäksi seuraavien kriteerien tulee täyttyä:

• EKG:n iskeeminen muutos PCI:n jälkeen
• Uusien Q-aaltojen löydökset EKG:ssä

• Joidenkin muutosten angiografiassa saadut löydökset ovat yhdenmukaisia ​​hdTrop-I:n lisääntymisen kanssa (esim. sivuhaaran okkluusio/dissektio, distaalinen embolisaatio).

  • Seuranta. Potilaita seurataan 30 ja 90 päivän kuluttua. Kliinisen arvioinnin lisäksi potilaita pyydetään täyttämään SAQ7-kysely, jotta voidaan arvioida mahdollisten jäännösoireiden vakavuus. Lisäksi vain 90 päivän kuluttua kaikki potilaat suorittavat yhden fotoniemissiotietokonetomografian (SPECT) arvioidakseen ipoperfuusioitujen alueiden läsnäolon käsitellystä suonesta alavirtaan.