Účinky Cangreloru na MICRovaskulární dysfunkci během elektivní perkutánní koronární intervence (MIRACOR)

Dosavadní stav techniky Duální protidestičková terapie (DAPT) je hlavní terapií pro pacienty s chronickým koronárním syndromem (CCS), kteří podstupují elektivní perkutánní koronární intervence (PCI). Je zastoupen především antagonisty receptoru kyseliny acetylsalicylové (ASA) a adenosin-difosfátu (ADP), jako je Clopidogrel, Prasugrel a Ticagrelor. Předléčení pomocí DAPT u pacientů podstupujících elektivní PCI je však považováno pouze za volitelné, a proto velká část těchto pacientů není v okamžiku PCI adekvátně léčena. může podporovat agregaci krevních destiček a tvorbu malých trombů s distální embolizací.3, 4 Vyšší reaktivita krevních destiček v tomto kontextu je navíc spojena s endoteliální dysfunkcí, která může podporovat vyšší výskyt mikrovaskulárního poškození během PCI.5-9 Toto může být zodpovědné za přetrvávání symptomů anginy pectoris i po úspěšné PCI.10-12 V podmínkách CCS a elektivní PCI je ASA spojována především s klopidogrelem. Toto je perorální proléčivo, které musí být přeměněno v játrech na aktivní metabolit, který je schopen inhibovat receptor ADP během několika hodin po úvodní dávce. Někteří pacienti však mohou být rezistentní na klopidogrel s nedostatečnou inhibicí krevních destiček a vyšším rizikem ischemických příhod.1, 2 Normálně se u dosud neléčených pacientů podává klopidogrel na konci procedury s perorální nasycovací dávkou 600 mg, následovanou 75 mg den, přičemž ASA lze co nejdříve podat endovenózním bolusem (250 mg).

Cangrelor je analogem ADP, který inhibuje agregaci krevních destiček během několika minut po endovenózním podání, takže jej lze podávat v okamžiku PCI, což ve srovnání s běžnou praxí potenciálně snižuje riziko mikrovaskulárního poškození.13 Tento lék je v současné době doporučován evropskými doporučenými postupy pro koronární revaskularizaci u pacientů s CCS, nikoli při léčbě jinými antagonisty receptoru ADP.

Cíle Hlavním účelem této randomizované a otevřené studie bude srovnání mezi Cangrelorem a běžnou praxí s Clopidogrelem z hlediska výskytu mikrovaskulárního poškození u pacientů s CCS podstupujících elektivní PCI. Hodnocení mikrovaskulárního poškození bude provedeno měřením indexu mikrovaskulární rezistence (IMR) před a po PCI. Přestože je kangrelor doporučován současnými evropskými směrnicemi, nebyl nikdy hodnocen za účelem ochrany mikrocirkulace během PCI a tato studie by mohla upozornit na potenciální přínos Cangreloru ve srovnání s běžnou praxí v kontextu elektivní PCI. Kromě toho bude jako sekundární cíl hodnocen výskyt periprocedurálního infarktu myokardu (IM) a bude hodnocena také reaktivita trombocytů s cílem korelovat reaktivitu trombocytů s hodnotami IMR, což podporuje korelaci mezi reaktivitou trombocytů a endoteliální dysfunkcí.

Po 30 a 90 dnech sledování budou pacienti hlásit přetrvávající symptomy anginy pectoris vyplněním specifického dotazníku (SAQ7). Tento bod je také zajímavý, protože koronární mikrovaskulární dysfunkce (IMR>25) může být zodpovědná za symptomy anginy bez ohledu na přítomnost epikardiální stenózy. Mikrovaskulární dysfunkci lze detekovat buď před PCI, nebo po PCI v důsledku mikrovaskulárního poškození. Přestože má mikrovaskulární poškození špatnou prognostickou hodnotu, může být i přes úspěšnou PCI odpovědné za přetrvávání typických symptomů a ischemických příznaků při neinvazivních testech, což vede pacienty k provedení několika zbytečných neinvazivních a invazivních testů. Ochrana koronární mikrocirkulace během elektivní PCI by tak mohla významně snížit přetrvávání typických symptomů u pacientů po PCI a konečně poskytnout významné úspory pro systém zdravotní péče.

Metodika a pracovní plán Půjde o randomizovanou a otevřenou studii zahrnující všechny po sobě jdoucí pacienty s chronickými koronárními syndromy, kteří nejsou léčeni žádným z antagonistů receptoru ADP, a podstupující elektivní PCI funkčně významných intermediárních de-novo stenóz koronárních tepen. Pacienti s AKS nebo srdečním selháním (ejekční frakce levé komory < 30 %) budou vyloučeni, stejně jako pacienti s mezitotálním uzávěrem velké koronární tepny nevyžadujícím hodnocení FFR.

• Předprocedurální posouzení. Všichni pacienti budou před výkonem vyšetřeni a budou požádáni, aby zodpověděli specifický dotazník týkající se anginy pectoris (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7), aby bylo možné posoudit závažnost symptomů anginy pectoris.
• Koronarografie a funkční hodnocení intermediárních stenóz koronárních tepen. Koronární angiografie bude prováděna jako běžná praxe přes radiální nebo femorální přístup, aby se vyhodnotila přítomnost jakýchkoli epikardiálních stenóz v hlavní cévě. V tomto případě bude ischemický potenciál každé stenózy posouzen pomocí frakční průtokové rezervy (FFR), jak také doporučují současné evropské směrnice.14, 16 Stručně řečeno, vodicí drát pro tlak/teplotu se posune za stenózu a během i.v. adenosinem indukovaná maximální hyperémie bude vypočítán poměr mezi distálním (Pd) a proximálním (Pa) tlakem. Hodnota FFR ≤ 0,80 identifikuje funkčně významnou koronární stenózu s indikací k provedení PCI. Se stejným vodicím drátem a stejným nastavením bude také možné měřit jak rezervu koronárního průtoku (CFR), tak index mikrocirkulační rezistence (IMR).17-19
• Randomizace a PCI procedura. Po vyhodnocení kritérií pro zařazení i vyloučení budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 do dvou skupin: 1) Experimentální skupina 2) Kontrolní skupina. Software RedCap bude použit k randomizaci a správě dat pacientů. V Experimentální skupině budou všichni pacienti před provedením PCI léčeni Cangrelorem (Kangrexal) s i.v. zaváděcí bolus (30 mg/kg) následovaný i.v. infuze (4 mg/kg/min) po dobu 2 hodin. Na konci infuze bude podle současné klinické praxe podána nárazová dávka klopidogrelu (600 mg). Udržovací denní dávka 75 mg bude spojena s perorální ASA (100 mg). V kontrolní skupině bude buď před nebo po PCI podána nasycovací dávka klopidogrelu a denní dávka 75 mg pro manteinaci bude spojena s perorální ASA (100 mg). Postup PCI bude proveden podle současné klinické praxe, podle klinických pokynů a podle uvážení operátora.14

• Hodnocení reaktivity krevních destiček (PR). Vzorky krve pro analýzu funkce krevních destiček budou odebírány v katetrizační laboratoři přes arteriální pouzdro. PR bude měřena systémem VeryfyNow ve třech různých časových bodech, aniž by to narušilo běžný postup PCI:

  • Čas 0: Před podáním PCI a Cangreloru/Clopidogrelu;
  • Čas 1: Na konci procedury PCI a do 1 hodiny od podání přípravku Cangrelor/Clopidogrel.
  • Čas 2: 4-6 hodin od procedury PCI.
• Po posouzení PCI. FFR i CFR/IMR budou hodnoceny na konci PCI s cílem vyhodnotit 1) úplnost revaskularizace z funkčního hlediska a 2) výskyt mikrovaskulárního poškození. Ten bude diagnostikován v případě hodnot IMR po PCI > 25, pokud jsou hodnoty IMR před PCI normální (<25), nebo v případě abnormálních hodnot IMR před PCI, pokud budou hodnoty po PCI o 20 % vyšší.

• Neinvazivní hodnocení po PCI. Vzorky krve budou odebírány ve 12 a 24 hodinách s cílem vyhodnotit výskyt periprocedurálního IM definovaného takto:

  • Nález vysoce citlivých hodnot troponinu I (hsTrop-I) vyšších než 5x ULN u pacientů s normálním hsTrop-I před PCI;
  • Nález hodnot hsTrop-I vyšších než 20 % výchozích hodnot u pacientů s abnormálním hsTrop-I před PCI;

Kromě toho by měla být splněna také následující kritéria:

• Ischemická modifikace EKG po PCI
• Nálezy nových Q vln na EKG

• Zjištění některých modifikací při angiografii konzistentních se zvýšením hdTrop-I (tj. okluze/disekce boční větve, distální embolizace).

  • Následovat. Pacienti budou sledováni po 30 a 90 dnech. Kromě klinického hodnocení budou pacienti požádáni o vyplnění dotazníku SAQ7, aby se vyhodnotila závažnost případných reziduálních příznaků. Kromě toho, pouze po 90 dnech, všichni pacienti provedou jednofotonovou emisní počítačovou tomografii (SPECT), aby vyhodnotili přítomnost ipoperfundovaných oblastí po proudu od ošetřené cévy.