Effetti di Cangrelor sulla disfunzione microrovascolare durante l'intervento coronarico percutaneo elettivo (MIRACOR)

Background e stato dell'arte La doppia terapia antipiastrinica (DAPT) è la terapia principale per i pazienti che presentano sindrome coronarica cronica (CCS) sottoposti a interventi coronarici percutanei elettivi (PCI). È rappresentato principalmente dagli antagonisti dei recettori dell'acido acetilsalicilico (ASA) e dell'adenosina-difosfato (ADP), come Clopidogrel, Prasugrel e Ticagrelor. Tuttavia, il pretrattamento con DAPT nei pazienti sottoposti a PCI elettivo è considerato solo facoltativo, quindi un'ampia percentuale di questi pazienti non viene trattata adeguatamente al momento del PCI.1,2 Le manipolazioni delle arterie coronarie durante il PCI, in particolare quando vengono eseguite procedure complesse, potrebbe favorire l’aggregazione piastrinica e la formazione di piccoli trombi con embolizzazione distale.3, 4 Inoltre, la maggiore reattività piastrinica in questo contesto è associata a disfunzione endoteliale che potrebbe favorire una maggiore incidenza di danno microvascolare durante PCI.5-9 Quest'ultimo potrebbe essere responsabile della persistenza dei sintomi dell'angina anche dopo il successo della PCI.10-12 Nel contesto della CCS e del PCI elettivo, l’ASA è principalmente associato a Clopidogrel. Quest'ultimo è un profarmaco orale che necessita di essere convertito dal fegato in un metabolita attivo in grado di inibire il recettore dell'ADP entro poche ore dalla dose di carico. Tuttavia, alcuni pazienti potrebbero essere resistenti a Clopidogrel con un'inibizione piastrinica inadeguata e un rischio più elevato di eventi ischemici.1, 2 Normalmente, nei pazienti naïve, Clopidogrel viene somministrato al termine della procedura con una dose di carico orale di 600 mg, seguita da 75 mg al giorno. giorno, mentre l'ASA può essere somministrato il più presto possibile tramite bolo endovenoso (250 mg).

Cangrelor è un analogo dell'ADP che inibisce l'aggregazione piastrinica in pochi minuti dopo la somministrazione endovenosa, quindi può essere somministrato al momento del PCI riducendo potenzialmente il rischio di danno microvascolare rispetto alla pratica regolare.13 Questo farmaco è attualmente raccomandato dalle linee guida europee per la rivascolarizzazione coronarica nei pazienti con CCS, non in trattamento con altri antagonisti dei recettori dell'ADP.

Obiettivi Lo scopo principale del presente studio randomizzato e in aperto sarà il confronto tra Cangrelor e la pratica regolare con Clopidogrel in termini di incidenza di danno microvascolare nei pazienti con CCS sottoposti a PCI elettivo. La valutazione del danno microvascolare verrà effettuata misurando l'indice di resistenza microvascolare (IMR) prima e dopo PCI. Anche se raccomandato dalle attuali linee guida europee, Cangrelor non è mai stato valutato con lo scopo di proteggere la microcircolazione durante il PCI e questo studio potrebbe evidenziare il potenziale beneficio di Cangrelor, rispetto alla pratica regolare, nel contesto del PCI elettivo. Inoltre, come obiettivi secondari, sarà valutata l'insorgenza di infarto miocardico (IM) peri-procedurale e sarà valutata anche la reattività piastrinica con l'obiettivo di correlare la reattività piastrinica con i valori IMR, supportando la correlazione tra reattività piastrinica e disfunzione endoteliale.

A 30 e 90 giorni di follow-up, i pazienti riferiranno sulla persistenza dei sintomi di angina completando un questionario specifico (SAQ7). Anche questo punto è interessante, poiché la disfunzione microvascolare coronarica (IMR>25) potrebbe essere responsabile dei sintomi dell'angina indipendentemente dalla presenza di stenosi epicardica. La disfunzione microvascolare può essere rilevata prima della PCI o dopo la PCI come risultato di un danno microvascolare. Sebbene con scarso valore prognostico, il danno microvascolare potrebbe essere responsabile della persistenza di sintomi e segni ischemici tipici ai test non invasivi nonostante un PCI riuscito, portando i pazienti all'esecuzione di numerosi ed inutili test non invasivi e invasivi. Pertanto, la protezione del microcircolo coronarico durante il PCI elettivo potrebbe ridurre significativamente la persistenza dei sintomi tipici nei pazienti post-PCI e, infine, fornire un significativo risparmio per il sistema sanitario.

Metodologia e piano di lavoro Questo sarà uno studio randomizzato e in aperto, che includerà tutti i pazienti consecutivi che presentano sindromi coronariche croniche non in trattamento con nessuno degli antagonisti del recettore dell'ADP e sottoposti a PCI elettivo per stenosi coronariche de-novo intermedie funzionalmente significative. Saranno esclusi i pazienti che presentano SCA o insufficienza cardiaca (frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 30%) così come i pazienti con un'occlusione subtotale di un'arteria coronaria maggiore che non richiede una valutazione della FFR.

• Valutazione pre-procedurale. Tutti i pazienti verranno sottoposti a screening prima della procedura e verrà chiesto di rispondere al questionario specifico sull'angina (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7), per la valutazione della gravità dei sintomi dell'angina.
• Angiografia coronarica e valutazione funzionale delle stenosi coronariche intermedie. L'angiografia coronarica verrà eseguita come di consueto attraverso l'accesso radiale o femorale per valutare la presenza di eventuali stenosi epicardiche in un vaso maggiore. In questo caso, il potenziale ischemico di ciascuna stenosi sarà valutato con la Riserva Frazionaria di Flusso (FFR), come raccomandato anche dalle attuali linee guida europee.14, 16 In breve, un filo guida pressione/temperatura verrà fatto avanzare oltre la stenosi e durante la stenosi i.v. Verrà calcolato il rapporto tra la pressione distale (Pd) e quella prossimale (Pa) dell'iperemia massima indotta dall'adenosina. Un valore FFR ≤ 0,80 identificherà una stenosi coronarica funzionalmente significativa con indicazione all'esecuzione di PCI. Con lo stesso filo guida, e la stessa impostazione, sarà inoltre possibile misurare sia la Riserva di Flusso Coronarico (CFR) che l’Indice di Resistenza Microcircolatoria (IMR).17-19
• Randomizzazione e procedura PCI. Dopo la valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione, i pazienti saranno randomizzati in un rapporto di assegnazione 1:1 in due gruppi: 1) Gruppo sperimentale 2) Gruppo di controllo. Il software RedCap verrà utilizzato per randomizzare e gestire i dati dei pazienti. Nel gruppo Sperimentale, prima di eseguire PCI, tutti i pazienti saranno trattati con Cangrelor (Kangrexal) con una somministrazione i.v. bolo di carico (30 mg/Kg) seguito da somministrazione e.v. infusione (4 mg/Kg/min) per 2 ore. Al termine dell'infusione, come da pratica clinica corrente, verrà somministrata una dose di carico di Clopidogrel (600 mg). Una dose giornaliera di mantenimento di 75 mg sarà associata ad ASA orale (100 mg). Nel gruppo Controllo, prima o dopo PCI, verrà somministrata una dose di carico di Clopidogrel e una dose giornaliera di mantenimento di 75 mg sarà associata ad ASA orale (100 mg). La procedura PCI verrà eseguita secondo la pratica clinica corrente, secondo le linee guida cliniche e a discrezione dell'operatore.14

• Valutazione della reattività piastrinica (PR). I campioni di sangue per l'analisi della funzionalità piastrinica verranno raccolti nel laboratorio di cateterizzazione attraverso la guaina arteriosa. La PR sarà misurata con il sistema VeryfyNow in tre diversi punti temporali, senza interferire con la normale procedura PCI:

  • Tempo 0: prima della somministrazione di PCI e Cangrelor/Clopidogrel;
  • Tempo 1: Al termine della procedura PCI ed entro 1 ora dalla somministrazione di Cangrelor/Clopidogrel.
  • Tempo 2: A 4-6 ore dalla procedura PCI.
• Valutazione post PCI. Sia la FFR che la CFR/IMR verranno valutate al termine del PCI con lo scopo di valutare 1) la completezza della rivascolarizzazione da un punto di vista funzionale e 2) l'insorgenza di danno microvascolare. Quest'ultimo verrà diagnosticato in caso di valori IMR Post-PCI > 25 se i valori IMR Pre-PCI sono normali (<25) o, in caso di valori IMR Pre-PCI anomali, se i valori IMR Post-PCI saranno superiori del 20%.

• Valutazione post-PCI non invasiva. I campioni di sangue verranno raccolti alle 12 e alle 24 ore con l'obiettivo di valutare l'insorgenza di IM peri-procedurale definito come segue:

  • Il riscontro di valori di troponina I (hsTrop-I) altamente sensibili superiori a 5 volte l'ULN, in pazienti con hsTrop-I normale prima del PCI;
  • Il riscontro di valori hsTrop-I superiori del 20% rispetto ai valori basali, in pazienti con hsTrop-I anomalo prima del PCI;

Inoltre, dovrebbero essere soddisfatti anche i seguenti criteri:

• Modificazione ischemica dell'ECG dopo PCI
• I risultati di nuove onde Q all'ECG

• I risultati all'angiografia di alcune modifiche coerenti con l'aumento di hdTrop-I (es. occlusione/dissezione di branca laterale, embolizzazione distale).

  • Seguito. I pazienti verranno seguiti a 30 e 90 giorni. Oltre alla valutazione clinica, ai pazienti verrà chiesto di completare il questionario SAQ7 per valutare la gravità dei sintomi residui, se presenti. Inoltre, a soli 90 giorni, tutti i pazienti eseguiranno una tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) per valutare la presenza di aree ipoperfuse a valle del vaso trattato.