Effekter af Cangrelor på MIcRovAskulær disfunktion under elektiv perkutan koronar intervention (MIRACOR)

Baggrund og teknikkens stade Dobbelt antiblodpladebehandling (DAPT) er hovedterapien til patienter med kronisk koronarsyndrom (CCS), som gennemgår elektive perkutane koronare indgreb (PCI). Det er hovedsageligt repræsenteret af acetylsalicylsyre (ASA) og adenosindiphosphat (ADP) receptorantagonister, såsom Clopidogrel, Prasugrel og Ticagrelor. Forbehandling med DAPT hos patienter, der gennemgår elektiv PCI, anses dog kun for valgfri, hvorved en stor del af disse patienter ikke behandles tilstrækkeligt på tidspunktet for PCI.1, 2 Manipulationer af kranspulsårerne under PCI, især når komplekse procedurer udføres, kan begunstige blodpladeaggregation og små trombedannelser med distal embolisering.3, 4 Derudover er den højere blodpladereaktivitet i denne sammenhæng forbundet med endoteldysfunktion, som kan begunstige den højere forekomst af mikrovaskulær skade under PCI.5-9 Sidstnævnte kan være ansvarlig for vedvarende angina-symptomer, selv efter vellykket PCI.10-12 I forbindelse med CCS og elektiv PCI er ASA hovedsageligt forbundet med Clopidogrel. Sidstnævnte er et oralt prodrug, som skal omdannes af leveren til en aktiv metabolit, som er i stand til at hæmme ADP-receptoren på få timer efter ladningsdosis. Nogle patienter kan dog være resistente over for Clopidogrel med utilstrækkelig trombocythæmning og højere risiko for iskæmiske hændelser.1, 2 Normalt administreres Clopidogrel til naive patienter ved slutningen af ​​proceduren med en oral startdosis på 600 mg, efterfulgt af 75 mg pr. dag, mens ASA kan indgives hurtigst muligt ved endovenøs bolus (250 mg).

Cangrelor er en analog af ADP, som hæmmer trombocytaggregation på få minutter efter endovenøs administration, hvorved det kan administreres på tidspunktet for PCI, hvilket potentielt reducerer risikoen for mikrovaskulær skade sammenlignet med almindelig praksis.13 Dette lægemiddel anbefales i øjeblikket af de europæiske retningslinjer for koronar revaskularisering hos CCS-patienter, ikke i behandling med andre ADP-receptorantagonister.

Formål Hovedformålet med denne randomiserede og åbne undersøgelse vil være sammenligningen mellem Cangrelor og almindelig praksis med Clopidogrel med hensyn til forekomst af mikrovaskulær skade hos CCS-patienter, der gennemgår elektiv PCI. Vurderingen af ​​mikrovaskulær skade vil blive udført ved at måle indekset for mikrovaskulær modstand (IMR) før og efter PCI. Selvom anbefalet af de nuværende europæiske retningslinjer, er cangrelor aldrig blevet evalueret med det formål at beskytte mikrocirkulationen under PCI, og denne undersøgelse kan fremhæve den potentielle fordel ved Cangrelor sammenlignet med almindelig praksis i forbindelse med elektiv PCI. Derudover vil forekomsten af ​​peri-procedurel myokardieinfarkt (MI) som sekundære mål blive evalueret, og blodpladereaktivitet vil også blive vurderet med det formål at korrelere trombocytreaktivitet med IMR-værdier, hvilket understøtter sammenhængen mellem blodpladereaktivitet og endoteldysfunktion.

Efter 30 og 90 dages opfølgning vil patienter rapportere om vedvarende angina-symptomer ved at udfylde et specifikt spørgsmål (SAQ7). Dette punkt er også af interesse, da koronar mikrovaskulær dysfunktion (IMR>25) kan være ansvarlig for angina-symptomer uanset tilstedeværelsen af ​​epikardiestenose. Mikrovaskulær dysfunktion kan påvises enten før PCI eller efter PCI som følge af mikrovaskulær skade. Skønt med dårlig prognostisk værdi, kan mikrovaskulær skade være ansvarlig for vedvarende typiske symptomer og iskæmiske tegn ved ikke-invasive tests på trods af en vellykket PCI, hvilket fører patienter hen imod udførelse af adskillige og ubrugelige ikke-invasive og invasive tests. Derved kan beskyttelsen af ​​den koronare mikrocirkulation under elektiv PCI signifikant reducere persistensen af ​​typiske symptomer hos post-PCI patienter og endelig give en betydelig besparelse for sundhedssystemet.

Metode og arbejdsplan Dette vil være et randomiseret og åbent studie, som omfatter alle på hinanden følgende patienter med kroniske koronare syndromer, der ikke er i behandling med nogen af ​​ADP-receptorantagonisterne, og som gennemgår elektiv PCI af funktionelt signifikante intermediære de-novo koronararteriestenoser. Patienter med ACS eller hjertesvigt (venstre ventrikel ejektionsfraktion < 30 %) vil blive ekskluderet såvel som patienter med en subtotal okklusion af en større koronararterie, der ikke kræver FFR-evaluering.

• Præ-procedurevurdering. Alle patienter vil blive screenet før proceduren og vil blive bedt om at besvare det specifikke anginaspørgsmål (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7), for at vurdere sværhedsgraden af ​​anginasymptomerne.
• Koronar angiografi og funktionel vurdering af intermediære koronararteriestenoser. Koronar angiografi vil blive udført som almindelig praksis gennem den radiale eller femorale adgang for at evaluere tilstedeværelsen af ​​eventuelle epikardiestenoser i et større kar. I dette tilfælde vil det iskæmiske potentiale af hver stenose blive vurderet med Fractional Flow Reserve (FFR), som også anbefalet af de nuværende europæiske retningslinjer.14, 16 Kort fortalt vil en tryk/temperatur-guidewire blive fremført ud over stenosen og under i.v. adenosin-induceret maksimal hyperæmi, vil forholdet mellem distale (Pd) og proksimale (Pa) tryk blive beregnet. En FFR-værdi ≤ 0,80 vil identificere en funktionelt signifikant koronarstenose med indikation for at udføre PCI. Med den samme guidewire og den samme indstilling vil det også være muligt at måle både Coronary Flow Reserve (CFR) og Index of Microcirculatory Resistance (IMR).17-19
• Randomisering og PCI-procedure. Efter evalueringen af ​​både inklusions- og eksklusionskriterier vil patienter blive randomiseret i et 1:1 allokeringsforhold i to grupper: 1) Eksperimentel gruppe 2) Kontrolgruppe. RedCap software vil blive brugt til at randomisere og administrere patientdata. I den eksperimentelle gruppe vil alle patienter inden udførelse af PCI blive behandlet med Cangrelor (Kangrexal) med en i.v. loading bolus (30mg/Kg) efterfulgt af i.v. infusion (4mg/Kg/min) i 2 timer. Ved afslutningen af ​​infusionen vil der i henhold til gældende klinisk praksis blive indgivet en startdosis af Clopidogrel (600 mg). En daglig vedligeholdelsesdosis på 75 mg vil være forbundet med oral ASA (100 mg). I kontrolgruppen vil der enten før eller efter PCI blive indgivet en opladningsdosis af Clopidogrel, og en manteinance daglig dosis på 75 mg vil blive forbundet med oral ASA (100 mg). PCI-proceduren vil blive udført i henhold til gældende klinisk praksis i henhold til kliniske retningslinjer og efter operatørens skøn.14

• Vurdering af blodpladereaktivitet (PR). Blodprøver til blodpladefunktionsanalyse vil blive indsamlet i kateteriseringslaboratoriet gennem arterielskeden. PR vil blive målt med VeryfyNow-systemet på tre forskellige tidspunkter uden at forstyrre den almindelige PCI-procedure:

  • Tid 0: Før PCI og Cangrelor/Clopidogrel administration;
  • Tid 1: Ved afslutningen af ​​PCI-proceduren og inden for 1 time efter administration af Cangrelor/Clopidogrel.
  • Tid 2: 4-6 timer fra PCI procedure.
• Efter PCI vurdering. Både FFR og CFR/IMR vil blive vurderet i slutningen af ​​PCI med det formål at evaluere 1) fuldstændigheden af ​​revaskulariseringen fra et funktionelt synspunkt og 2) forekomsten af ​​mikrovaskulær skade. Sidstnævnte vil blive diagnosticeret i tilfælde af Post-PCI IMR-værdier > 25, hvis Pre-PCI IMR-værdier er normale (<25) eller, i tilfælde af unormale Pre-PCI IMR-værdier, hvis Post-PCI-værdier vil være 20 % højere.

• Ikke-invasiv post-PCI vurdering. Blodprøver vil blive indsamlet efter 12 og 24 timer med det formål at evaluere forekomsten af ​​peri-procedurel MI defineret som følger:

  • Fundet af højsensitive Troponine I (hsTrop-I) værdier højere end 5X ULN hos patienter med normal hsTrop-I før PCI;
  • Fundet af hsTrop-I-værdier højere end 20 % af basislinjeværdierne hos patienter med unormal hsTrop-I før PCI;

Derudover skal følgende kriterier også være opfyldt:

• EKG iskæmisk modifikation efter PCI
• Fundene af nye Q-bølger ved EKG

• Fundene ved angiografien af ​​nogle modifikationer i overensstemmelse med hdTrop-I-stigningen (dvs. sidegrenokklusion/dissektion, distal embolisering).

  • Opfølgning. Patienterne vil blive fulgt op efter 30 og 90 dage. Udover klinisk vurdering vil patienterne blive bedt om at udfylde SAQ7-spørgsmål for at vurdere sværhedsgraden af ​​eventuelle resterende symptomer. Derudover vil alle patienter kun efter 90 dage udføre en enkelt fotonemissionscomputertomografi (SPECT) for at evaluere tilstedeværelsen af ​​ipoperfuserede områder nedstrøms for det behandlede kar.