Effekter av Cangrelor på MIcRovAskulær disfunksjon under elektiv perkutan koronar intervensjon (MIRACOR)

Bakgrunn og teknikkens stand Dobbel antiplatelet-terapi (DAPT) er hovedterapien for pasienter med kronisk koronarsyndrom (CCS) som gjennomgår elektive perkutane koronare intervensjoner (PCI). Det er hovedsakelig representert av acetylsalisylsyre (ASA) og adenosindifosfat (ADP) reseptorantagonister, som Clopidogrel, Prasugrel og Ticagrelor. Forbehandling med DAPT hos pasienter som gjennomgår elektiv PCI anses imidlertid kun som valgfritt, og dermed er en stor andel av disse pasientene ikke tilstrekkelig behandlet i øyeblikket av PCI.1, 2 Manipulasjoner av koronararteriene under PCI, spesielt når komplekse prosedyrer utføres, kan favorisere blodplateaggregering og små trombeformasjoner med distal embolisering.3, 4 I tillegg er den høyere blodplatereaktiviteten i denne sammenheng assosiert med endotelial dysfunksjon som kan favorisere den høyere forekomsten av mikrovaskulær skade under PCI.5-9 Sistnevnte kan være ansvarlig for vedvarende angina-symptomer selv etter vellykket PCI.10-12 I sammenheng med CCS og elektiv PCI er ASA hovedsakelig assosiert med Clopidogrel. Dette sistnevnte er et oralt prodrug som må omdannes av leveren til en aktiv metabolitt som er i stand til å hemme ADP-reseptoren i løpet av få timer etter belastningsdosen. Noen pasienter kan imidlertid være resistente mot Clopidogrel med utilstrekkelig blodplatehemming og høyere risiko for iskemiske hendelser.1, 2 Normalt, hos naive pasienter, administreres Clopidogrel ved slutten av prosedyren med en oral startdose på 600 mg, etterfulgt av 75 mg pr. dag, mens ASA kan administreres så snart som mulig ved endovenøs bolus (250 mg).

Cangrelor er en analog av ADP som hemmer blodplateaggregering i løpet av få minutter etter endovenøs administrering, og kan dermed administreres i øyeblikket av PCI, noe som potensielt reduserer risikoen for mikrovaskulær skade sammenlignet med vanlig praksis.13 Dette legemidlet er for tiden anbefalt av de europeiske retningslinjene for koronar revaskularisering hos CCS-pasienter, ikke på behandling med andre ADP-reseptorantagonister.

Mål Hovedformålet med denne randomiserte og åpne studien vil være sammenligningen mellom Cangrelor og vanlig praksis med Clopidogrel når det gjelder forekomst av mikrovaskulær skade hos CCS-pasienter som gjennomgår elektiv PCI. Vurderingen av mikrovaskulær skade vil bli utført ved å måle indeksen for mikrovaskulær motstand (IMR) før og etter PCI. Selv om det er anbefalt av gjeldende europeiske retningslinjer, har cangrelor aldri blitt evaluert med det formål å beskytte mikrosirkulasjonen under PCI, og denne studien kan fremheve den potensielle fordelen med Cangrelor, sammenlignet med vanlig praksis, i sammenheng med elektiv PCI. I tillegg, som sekundære mål, vil forekomsten av peri-prosedyre myokardinfarkt (MI) bli evaluert og blodplatereaktivitet vil også bli vurdert med sikte på å korrelere blodplatereaktivitet med IMR-verdier, og støtte korrelasjonen mellom blodplatereaktivitet og endoteldysfunksjon.

Ved 30 og 90 dagers oppfølging vil pasienter rapportere om vedvarende angina-symptomer ved å fylle ut en spesifikk spørreundersøkelse (SAQ7). Dette punktet er også av interesse, siden koronar mikrovaskulær dysfunksjon (IMR>25) kan være ansvarlig for anginasymptomer uavhengig av tilstedeværelsen av epikardiell stenose. Mikrovaskulær dysfusjon kan oppdages enten før PCI eller etter PCI som følge av mikrovaskulær skade. Selv med dårlig prognostisk verdi, kan mikrovaskulær skade være ansvarlig for vedvarende typiske symptomer og iskemiske tegn ved ikke-invasive tester til tross for en vellykket PCI, noe som fører til at pasienter utfører flere og ubrukelige ikke-invasive og invasive tester. Derved kan beskyttelsen av koronarmikrosirkulasjonen under elektiv PCI betydelig redusere varigheten av typiske symptomer hos post-PCI-pasienter og til slutt gi betydelige besparelser for helsevesenet.

Metodikk og arbeidsplan Dette vil være en randomisert og åpen studie, inkludert alle påfølgende pasienter som har kroniske koronarsyndromer som ikke er i behandling med noen av ADP-reseptorantagonistene, og som gjennomgår elektiv PCI av funksjonelt signifikante intermediære de-novo koronararteriestenoser. Pasienter med ACS eller hjertesvikt (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 30 %) vil bli ekskludert, så vel som pasienter med en subtotal okklusjon av en større koronararterie som ikke krever FFR-evaluering.

• Pre-prosedyrevurdering. Alle pasienter vil bli screenet før prosedyren og vil bli bedt om å svare på det spesifikke anginaspørsmålet (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7), for vurdering av alvorlighetsgraden av anginasymptomene.
• Koronar angiografi og funksjonell vurdering av intermediære koronararteriestenoser. Koronar angiografi vil bli utført i henhold til vanlig praksis gjennom den radiale eller femorale tilgangen for å evaluere tilstedeværelsen av eventuelle epikardiale stenoser i et større kar. I dette tilfellet vil det iskemiske potensialet til hver stenose bli vurdert med Fractional Flow Reserve (FFR), som også anbefalt av de gjeldende europeiske retningslinjene.14, 16 Kort fortalt vil en trykk/temperatur-ledetråd føres utover stenosen og under i.v. adenosin-indusert maksimal hyperemi forholdet mellom distale (Pd) og proksimale (Pa) trykk vil bli beregnet. En FFR-verdi ≤ 0,80 vil identifisere en funksjonelt signifikant koronarstenose med indikasjon på å utføre PCI. Med samme ledetråd og samme innstilling vil det også være mulig å måle både Coronary Flow Reserve (CFR) og Index of Microcirculatory Resistance (IMR).17-19
• Randomisering og PCI-prosedyre. Etter evalueringen av både inklusjons- og eksklusjonskriterier vil pasientene bli randomisert i et 1:1 allokeringsforhold i to grupper: 1) Eksperimentell gruppe 2) Kontrollgruppe. RedCap programvare vil bli brukt til å randomisere og administrere pasientdata. I den eksperimentelle gruppen, før de utfører PCI, vil alle pasienter bli behandlet med Cangrelor (Kangrexal) med en i.v. belastningsbolus (30 mg/kg) etterfulgt av i.v. infusjon (4mg/kg/min) i 2 timer. Ved slutten av infusjonen, i henhold til gjeldende klinisk praksis, vil en startdose av Clopidogrel (600 mg) bli administrert. En daglig vedlikeholdsdose på 75 mg vil være assosiert med oral ASA (100 mg). I kontrollgruppen, enten før eller etter PCI, vil en oppladningsdose av Clopidogrel bli administrert og en manteinans daglig dose på 75 mg vil bli assosiert med oral ASA (100 mg). PCI-prosedyren vil bli utført i henhold til gjeldende klinisk praksis, i henhold til kliniske retningslinjer og etter operatørens skjønn.14

• Vurdering av blodplatereaktivitet (PR). Blodprøver for blodplatefunksjonsanalyse vil bli samlet inn i kateteriseringslaboratoriet gjennom arterieskjeden. PR vil bli målt med VeryfyNow-systemet på tre forskjellige tidspunkter, uten å forstyrre den vanlige PCI-prosedyren:

  • Tid 0: Før PCI og Cangrelor/Clopidogrel administrasjon;
  • Tid 1: Ved slutten av PCI-prosedyren og innen 1 time fra administrering av Cangrelor/Clopidogrel.
  • Tid 2: 4-6 timer fra PCI-prosedyre.
• Etter PCI vurdering. Både FFR og CFR/IMR vil bli vurdert på slutten av PCI med det formål å evaluere 1) fullstendigheten av revaskulariseringen fra et funksjonelt ståsted og 2) forekomsten av mikrovaskulær skade. Sistnevnte vil bli diagnostisert ved Post-PCI IMR-verdier > 25 hvis Pre-PCI IMR-verdier er normale (<25) eller, ved unormale Pre-PCI IMR-verdier, hvis Post-PCI-verdier vil være 20 % høyere.

• Ikke-invasiv post-PCI vurdering. Blodprøver vil bli tatt etter 12 og 24 timer med sikte på å evaluere forekomsten av peri-prosedyre MI definert som følger:

  • Funnet av høysensitive Troponine I (hsTrop-I) verdier høyere enn 5X ULN, hos pasienter med normal hsTrop-I før PCI;
  • Funnet av hsTrop-I-verdier høyere enn 20 % av baseline-verdiene, hos pasienter med unormal hsTrop-I før PCI;

I tillegg bør følgende kriterier også være oppfylt:

• EKG iskemisk modifikasjon etter PCI
• Funnene av nye Q-bølger ved EKG

• Funnene ved angiografi av noen modifikasjoner i samsvar med hdTrop-I-økningen (dvs. sidegren okklusjon/disseksjon, distal embolisering).

  • Følge opp. Pasientene vil bli fulgt opp etter 30 og 90 dager. I tillegg til klinisk vurdering, vil pasientene bli bedt om å fylle ut SAQ7-spørsmålet for å evaluere alvorlighetsgraden av eventuelle resterende symptomer. I tillegg, kun etter 90 dager, vil alle pasienter utføre en enkelt foton emisjon computertomografi (SPECT) for å evaluere tilstedeværelsen av ipoperfused områder nedstrøms for det behandlede karet.